ApoE4转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展.docxVIP

? ? ApoE4转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展 ? ? 贺云,赵宏伟,齐冬梅,程肖蕊*,刘西建* (1.山东中医药大学中医学院,济南 250355;2.山东中医药大学中医药创新研究院,济南 250355) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病,主要表现为渐进性认知功能退化、记忆丧失、人格和行为改变等,AD患者占AD及其他痴呆者的63% ~ 70%[1-2]。脑内Aβ沉积导致的斑块和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结及神经元丢失是该病的主要病理特征[3]。AD发病机制复杂,迄今尚不明确,临床亦无有效治疗药物。大量临床和实验研究结果表明,ApoE4等位基因是散发型AD最强、最主要的遗传危险因素[4-5],但ApoE4诱导AD发病机制尚不清楚。ApoE4转基因小鼠也被广泛用于AD发病机制和防治药物的研究。本文对ApoE4转基因小鼠的AD样性状及其在AD研究中的应用进行系统综述,为AD相关研究提供借鉴。 1 ApoE4转基因小鼠 1.1 载脂蛋白E与AD发生的关系 ApoE是一种由299个氨基酸残基组成的糖蛋白,分子量约为34 × 103,主要在肝合成,通过介导肝清除脂蛋白颗粒而在血浆胆固醇稳态中发挥关键作用[6],同时也在大脑中产生,过去认为主要是在星形胶质细胞中产生[7],近期发现小胶质细胞及神经元中的表达量也增多[8-10]。在大脑中主要是参与胆固醇和脂质代谢,主要作用是将胆固醇输送到神经元,并且清除脂质碎片以促进髓鞘修复[11]。 表1 载脂蛋白E各亚型的生物学信息Table 1 Biological information on subtypes of apolipoprotein E 1.2 ApoE4转基因小鼠的生物学特性 目前,已经建立了几个表达人类ApoE3或ApoE4的转基因小鼠品系(表2),主要有:NSEApoE3、NSE-ApoE4、ApoE4、ApoE3、GFAP-ApoE4和GFAP-ApoE3品系,其中NSE-ApoE4和GFAPApoE4转基因小鼠在12月龄时出现空间学习记忆能力的障碍,而ApoE4转基因小鼠则在9月龄表现出空间学习记忆缺陷[21]。在这些品系中,ApoE4转基因小鼠是最常用的,本文主要综述该品系小鼠在AD中的应用研究进展。 表2 不同品系ApoE4转基因小鼠的空间学习记忆能力Table 2 Spatial learning and memory ability of ApoE4 transgenic mice 1.2.1 ApoE4转基因小鼠的学习记忆功能 Kim等[30]通过Morris 水迷宫(morris water maze,MWM)实验对5月龄雌性小鼠进行检测发现,ApoE4转基因小鼠与野生型(wild type,WT)即C57BL/6J小鼠空间学习记忆能力无差异,而Kou等[21]发现9月龄雌、雄性ApoE4转基因小鼠相较于WT小鼠,其学习期逃避潜伏期延长,检测期穿环次数减少、目标象限停留时间和目标象限运动距离均缩短。Hartman等[31]、Chouinard-Watkins等[32]研究显示12月龄ApoE4转基因小鼠与WT小鼠在空间学习记忆方面无差别。Wang等[33]通过Morris水迷宫和放射迷宫(radial maze,RM)实验研究13 ~ 24月龄ApoE4转基因小鼠均有空间学习记忆功能的损伤。Chouinard-Watkins等[32]通过新异物体识别(natural object recognition,NOR)实验检测12月龄ApoE4转基因小鼠发现与ApoE3转基因小鼠相比,ApoE4转基因小鼠运动距离延长、辨识别指数降低,提示其新异物体识别能力发生损伤。Siegel等[34]通过避暗实验(passive avoidance,PA)发现,10 ~ 13月龄ApoE4转基因小鼠相较于ApoE2转基因小鼠,错误次数减少,进入暗室的逃避潜伏期缩短,说明被动回避反应能力未受到损害。Siegel等[34]高架十字迷宫(elevated plus maze,EPM)实验结果表明,10 ~ 13月龄ApoE4转基因小鼠相较于ApoE3和ApoE2转基因小鼠,在开臂停留时间(open-arms time,OE)短,但是Lin等[35]也有研究发现12月龄ApoE4转基因小鼠与ApoE3转基因小鼠开臂停留时间和进入开臂的次数(open-arms entries, OT)无差异。明暗箱实验[32](light-dark box,LDB)检测结果中12月龄ApoE4转基因小鼠相较于ApoE3转基因小鼠在明箱停留时间长,说明尚不能肯定ApoE4小鼠是否有焦虑情绪。悬尾实验(tail suspensio