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不同实验设计方法在元胡止痛分散片处方优化中的应用 元胡止痛由延胡索（醋制）和白睡莲作用。临床主要用于气滞血瘀的胃痛, 肋痛, 头痛及经痛。 笔者将该处方制备成分散片剂型, 在预实验的基础上, 以药粉、微晶纤维素 (MCC) , 交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP) , 交联羧甲基纤维素钠 (CCMC-Na) 作为基本处方, 片重设计为0.4g/片, 片剂的硬度控制在 (3.5±0.5) kg·cm-1。以崩解时间为指标, 分别应用正交设计、中心组合设计、混料设计对药粉、MCC, PVPP, CCMC-Na的配比进行优化, 进而比较3种方法在中药处方优化中优劣。 1 药检仪器厂 TDP型单冲压片机 (上海天祥健台制药机械有限公司) ;ZB-IB型智能崩解仪 (天津大学精密仪器厂) ;78X-2型片剂四用测定仪 (上海黄海药检仪器厂) ;PVPP (原产地:德国BASF 批0) , CCMC-Na (原产地:德国JRS批号:3201081) , MCC (原产地:日本Asahik ASEL 批号:K665) , 微粉硅胶 (原产地:美国CABOT 批号:930368) , 硬脂酸镁 (原产地:Peter Greven 批号:C716004) 均购于北京凤礼精求有限责任公司;元胡止痛浸膏粉 (自制, 批号 。 2 方法 2.1 正交设计优化元胡止痛分散片的处方 2.1.1 c含量的测定 为保证片重恒定, 设定药粉量、PVPP, CCMC-Na, MCC的含量总和恒定为1。选定药粉量 (X1) , PVPP (X2) , CCMC-Na (X3) 的含量为考察因素, 则MCC (X4) 的含量=1-X1-X2-X3, 所选因素水平安排见下表1。 2.1.2 方差分析 根据表1的因素水平, 采用L9(34) 正交表安排实验。实验方案、实验结果见表2。 方差分析 第1次方差分析变量X2的平方和 3 074.111 1小于Error的平方和9 540.111 1, 所以进行第2次方差分析, 结果见表3。 由崩解时间的直观分析可知, 影响崩解时间的因素顺序:X1 (药粉) X3 (CCMC-Na) X2 (PVPP) , 经方差分析可知X1具有显著性 (P0.05) , 选择最佳水平为35%; CCMC-Na及交联PVPP的量对崩解时间无显著性差异, 根据直观分析结果选择:PVPP 20%, CCMC-Na 10%。因此最佳处方为:药粉35%, MCC 35%, PVPP 20%, CCMC-Na 10%。 2.1.3 崩解时间、分散均匀性试验 以药粉35%, MCC 35%, PVPP 20%, CCMC-Na 10%为处方, 制备3份, 按分散片制备工艺压片, 测定其崩解时间、分散均匀性, 结果见表4。 2.2 中心组合设计优化元胡止痛分散片的处方 2.2.1 mcc含量比例的确定 为保证片重恒定, 设定药粉量、PVPP, CCMC-Na, MCC的含量总和恒定为1。选定药粉 (X1) , PVPP (X2) , CCMC-Na (X3) 的含量做为考察因素, MCC的含量比例 (X4) =1-X1-X2-X3。根据中心组合设计原理, 代码值之间与实际操作物理量之间为等比关系 (α=1.732) 。因素水平安排见表5。 2.2.2 崩解时间的确定 根据表5的因素和水平, 经SAS统计软件设计, 共给出20组中心组合设计实验, 实验方案与结果见表6。 采用逐步多元线性回归估算结果, 表6提供的数据满足下列的二元多项式回归方程:崩解时间 (Y) =-16.44+58.04×X1+4.88×X2-141.41×X1×X2+139.99×X2×X2 (R-Square=93.23%, P=0.0001) 。 回归方程拟合度高 (R-Square=93.23%) , 回归方程显著 (P0.05) 。从回归方程可以看出CCMC-Na (X3) 对崩解时间的影响最小, 因此本实验固定影响最小的因素CCMC-Na (X3) , 设其值为中间值, 代入原方程, 绘制崩解时间对药粉量、PVPP的效应曲面关系图, 结果见图1。 由图1可知在一定实验范围内, 随着药粉的百分含量的增多, 崩解时间逐渐增加, 而在实验范围内, 随着PVPP的百分含量增加, 崩解时间逐渐减小, 而当PVPP的百分含量增大到一定比例 (16～18%) 时, 崩解时间随反而延长。具有较好崩解时间的曲面范围应包含药粉35%～38%, PVPP 16%～18%左右。为了减少用药量药粉选择百分含量为38%, 由于PVPP的价格相对昂贵, 因此选择PVPP的百分含量为16%。最优处方为:药粉38%, PVPP 16%, CCMC-Na 6%, MCC 40%