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氰基在药物分子设计中的应用 现在许多临床药物都含有氰基化合物。氰基是一个具有很强极性的碳氮三级化合物，具有很强的吸电性，体积仅为甲基的1.8。因此，氰基可以深入目标蛋白质的深部，与活动部位的关键氨基酸残留物形成氢竞争。氰基也是一个很好的氢竞争物质，通常与目标蛋白质中的丝绸和氨基酸形成氢竞争。同时，氰基是许多官方电子的异体。将氰基引入药物小分子中，改变小分子的物理性质，改善药物小分子与靶面的相互作用，提高疗效。氰基作为代谢的场所，可以抑制小分子的氧化代谢，提高化合物在体内的代谢稳定性。考虑到上述特点，氰基化合物的开发和应用，药物设计中的氰基替代策略已成为优化先化合物结构的重要研究策略之一。目前，临床应用的氰基代表性药物包括抗糖尿病药物二羟基磷酸酯酶抑制剂（saxagliptin，1）、抗高血压药物二羟基磷酸酯酶抑制剂（milnone，2）、钙通道抗剂米里诺明（3）、环己二醇（4）、5-羟色胺（5）、黄精等。 基于氰基在药物设计中的重要应用,本文主要综述了氰基在改变小分子理化性质;通过氢键作用、共价键作用、偶极相互作用和π-π相互作用增强与靶标蛋白的结合能力;作为羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体进行小分子结构优化;以及提高代谢稳定性等几个方面在药物设计中的应用. 1 药物的物理和化学性质 1.1 增加药物溶解度 溶解度是化合物在一定溶液条件下的最大溶解浓度.药物的溶解度对于药物吸收和口服生物利用度具有决定性意义.药物的溶解度与许多因素有关,其中最重要的就是化合物的结构,在药物小分子中适当地引入氰基基团能够有效地增加药物的溶解度. 法尼基转移酶通过阻断细胞信号传导进而预防肿瘤发生是重要的抗肿瘤靶点.施贵宝公司研发的法尼基转移酶抑制剂(8,BMS-214662)主要用于慢性髓细胞样白血病的治疗(IC50=1.35 nmol/L),目前处于临床II期研究阶段(Eq.1).化合物8与法尼基转移酶晶体复合物模式图表明,该化合物与蛋白之间具有较强的π-π相互作用(图1).虽然氰基没有与特定的氨基酸残基形成氢键相互作用,但是氰基改善了该化合物的药代动力学特性.溶解性实验表明,氰基取代与相应的溴代化合物7相比,活性提高了44倍,水溶性提高了近10倍. 1.2 取代化合物pka和抗菌活性 由于氰基是较强的吸电子基团,因此,将氰基引入药物小分子当中能够有效地降低化合物的碱性.Seydel等在进行磺胺类药物研发过程中发现,在右侧的苯环上引入不同的取代基,对化合物的酸碱性以及抗菌活性影响显著,活性随pKa的降低而升高(表1).其中,在苯环的4-位引入氰基取代基,能够显著降低化合物的pKa,化合物17的pKa为7.36,其抗菌活性提高(MIC=1.0μmol/L),与4-甲氧基取代化合物9相比,pKa约降低2,活性提高了近10倍. 2 药物的疗效 2.1 氰基病理特性 在小分子药物中引入氰基基团,能够有效地增强靶标蛋白与配体之间的相互作用.在多种药物小分子的开发中,氰基基团的引入都能显著提高小分子与靶标蛋白之间的结合能力,主要通过氢键相互作用、共价键相互作用、偶极相互作用以及π-π相互作用等. 2.1.1 不可逆egfr抑制剂 氢键相互作用是氰基与靶标蛋白之间最常见的相互作用.氰基在抗癌药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制剂等药物开发中具有重要应用,氰基能够与靶标蛋白中活性位点的重要氨基酸残基形成氢键相互作用. 早期研究的EGFR抑制剂采用喹唑啉母核如化合物19,喹唑啉3-位的氮原子通过水分子与Thr830形成氢键相互作用,为了提高EGFR抑制剂的活性,将喹唑啉母核替换为3-氰基喹啉环母核(Eq.2),氰基中的氮原子能够直接与Thr830形成氢键相互作用,增强了该类化 根据此改造策略,惠氏公司设计、合成了氰基喹啉类EGFR抑制剂,包括来那替尼(Neratinib,21)、培利替尼(Pelitinib,22)和伯舒替尼(Bosutinib,23)(Chart 2).来那替尼是由惠氏公司开发的不可逆EGFR抑制剂(IC50=92 nmol/L),主要用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌目前处于临床III期研究阶段.惠氏公司开发的另一个抗肿瘤药物EGFR抑制剂培利替尼(IC50=39 nmol/L)主要用于实体瘤以及对吉非替尼(Gefitinib,24)和埃罗替尼(Erlotinib,25)具有抗药性的肿瘤治疗,目前处于临床II期研究阶段.伯舒替尼是由惠氏公司开发的强效Src激酶(IC50=3.8 nmol/L)和Abl激酶(IC50=1.1 nmol/L)的双重抑制剂,主要用于治疗慢性粒细胞白血病,目前处于临床III期研究阶段. 许多艾滋病治疗药物中也含有芳香氰基这一合成砌块,其代表药物是非核