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二甲双胍治疗2型糖尿病的研究进展 制订《二甲双浚临床应用专家共识》 二苯基于1957年出版，已经在临床应用了50多年。它是目前世界上应用最广泛的口服抗糖药物之一。近年来, 虽然有多个新型降糖药物上市, 但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。二甲双胍具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据, 以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制, 还是糖尿病心血管并发症的预防, 其都有明确的临床证据。因此, 该药已经成为全球控制糖尿病的核心药物。 二甲双胍在我国已经有近20年的使用经验。1995年美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 正式批准二甲双胍用于治疗2型糖尿病。2004年欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁以上儿童2型糖尿病。国内外主要糖尿病指南均建议:无论对于超重患者还是体重正常的患者, 除非有肾损害的证据或风险, 否则患者都应从一开始就使用二甲双胍治疗, 且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍, 这体现了该药在糖尿病治疗中的基石地位。 然而, 在临床实际工作中, 仍有部分临床医生和患者对二甲双胍的使用 (有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等) 存在认识误区。例如:担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势;担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等, 使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。 为此, 我们组织内分泌临床专家、药学专家共同制订《二甲双胍临床应用专家共识》, 以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍。 循证医学证据分级、常见缩略语及主要推荐意见 (见表1~3) 。 临床状态和应用 1. 在其他治疗方面的应用 二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效, 单独使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖, 可以使Hb A1c下降1%~2%, 可使中国新诊断2型糖尿病患者的Hb A1c降低1.8% (可能含安慰剂效应) , 且不受体重影响。在相似的基线Hb A1c条件下, 最佳有效剂量 (2000mg/d) 的二甲双胍的降糖疗效显著强于其他口服降糖药。二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者, 联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善(Ⅰ级) 。联合胰岛素可以降低血糖、改善血脂, 同时减轻胰岛素引起的体重增加, 减少胰岛素用量。该药具有心血管保护作用, 是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关(Ⅰ级) 。 二甲双胍具有良好的安全性和耐受性, 低血糖的发生率低, 胃肠道反应多为一过性, 不导致肾脏损害, 长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险。与其他降糖药物相比, 具有更好的成本-效益比(Ⅰ级) 。 如果没有禁忌证, 二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的首选药物, 且应一直保留在糖尿病治疗方案中。 2. 型糖尿病患者是否使用二甲双醚治疗的决定因素 回顾性和前瞻性的临床研究结果均显示二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中的疗效相当, 因此, 体重不是是否使用二甲双胍治疗的决定因素 (Ⅰ级) 。无论对于超重患者还是体重正常的患者, 国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗2型糖尿病的首选用药。 3. 甲双醚干预 二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险, 且具有良好的耐受性和长期的有效性, 但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。 DPP研究显示, 二甲双胍干预治疗3年可使糖尿病的发生率降低31%, 且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳 (Ⅰ级) 。IDPP研究显示二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险 (Ⅱ级) 。2012年IDF全球2型糖尿病指南推荐, 预防糖尿病最好起始选择生活方式干预, 对于空腹血糖受损、年龄60岁的肥胖人群, 可给予二甲双胍干预。DPP研究随访显示生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比, 10年内糖尿病的发生率分别降低了34%和18% (Ⅰ级) 。 执行机制 2. 改善胰岛素抵抗 《Joslin糖尿病学》将二甲双胍归为增敏剂一类。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理特征之一。机体在胰岛素抵抗的代偿反应是分泌更多的胰岛素, 以维持正常的糖代谢。胰岛素增敏剂通过改善胰岛素抵抗, 增加胰岛素刺激的葡萄糖利用, 减少脂肪酸氧化代谢, 抑制肝糖输出。二甲双胍通过抑制肝糖原分解, 降低肝糖异生, 增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力, 促进葡萄糖的摄取和利用, 改善组织对胰岛素的敏感性。 剂量与临床效果之间的关系 1. 不同剂量制剂对hba1c2%的影响 二甲双胍的降糖效果与剂量