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儿童多发性肿瘤的临床管理 遗传肿瘤综合征是指由种系突变引起的一过性疾病。临床表现特点为肿瘤发生年龄早,双侧或多病灶原发肿瘤,伴各种先天形态学异常或智力低下,并有显著的二次肿瘤发生风险和家族癌症易感倾向。研究显示,在所有儿童肿瘤中,遗传性肿瘤综合征所占比例约为5%~10%,其中以视网膜母细胞瘤最为常见。一项关于儿童遗传性肿瘤风险评估的研究指出,符合肿瘤遗传咨询条件的儿童肿瘤幸存者高达29%,虽然其中明确诊断为遗传性肿瘤综合征的比例未有统计,但已表明重视对儿童遗传性肿瘤综合征的认识和管理具有重要价值。近年,由于分子诊断技术水平的不断提高,更多种系基因异常导致遗传性肿瘤综合征发病的作用机制被阐明,临床管理也取得重大进展。 1 遗传肿瘤综合征 目前认为,导致遗传性肿瘤综合征的种系突变基因可归为3类:原癌基因(oncogenes),抑癌基因(tumor-suppressor genes)及稳定基因(stability genes)。原癌基因对细胞生长增殖具有正调控作用,1个等位基因突变就会激活原癌基因,导致细胞增殖过度而引发肿瘤。抑癌基因对细胞生长增殖具有负调控作用,必须2个等位基因同时失活才会引发肿瘤。稳定基因包括参与DNA修复的基因以及控制有丝分裂重组或染色体分离的基因,其并不直接涉及细胞增殖的调控,但若发生异常会导致DNA修复缺陷,肿瘤发生的概率增加。在三种类型基因中,稳定基因和抑癌基因突变导致的遗传性肿瘤综合征最为常见。遗传性肿瘤综合征及其种系基因见表1。现分别以范科尼贫血互补群基因(Fanconi anemia complementation group,FANC)及视网膜母细胞瘤基因(retinoblastoma gene,RB1)为代表简述之。 1.1 互补群基因参与fa/brca基因修复 FANC属稳定基因范畴,其种系异常是范科尼贫血(Fanconi a n e m i a,FA)发病的重要原因。利用体细胞融合杂交技术和FA细胞对DNA交联剂高度敏感性的互补分析研究,目前已发现15个FA互补群基因,分别为FANCA,FANCB,FANCC,FA NCD1/BRCA 2,FA NCD2,FA NCE,FA NCF,FA NCG,FANCI,FANCJ/BRIP1,FANCL,FANCM,FANCN/PALB2,FANCO/RAD51C和FANCP/SLX4。这15个互补群基因共同参与FA/BRCA(Fanconi anemia/breast cancer pathway)的DNA修复通路。研究显示,正常人在某些因素如DNA交联剂或紫外线等导致DNA损伤时,可启动FA/BRCA通路对损伤的DNA进行修复,而FA患者由于FANC的失功能性突变导致FA/BRCA通路无法启动或关键点受阻,不能修复DNA损伤。各互补群基因中,任一基因的双等位突变均能影响FA/BRCA通路功能而导致FA的发生,其中以FANCA、FANCC、FANCG、FANCD2的突变比例最高,分别占FA患者的70%、10%、10%和5%。 FANC的双等位突变导致FA患者除有典型再生障碍性贫血和进行性骨髓衰竭的临床表现外,还极易罹患恶性肿瘤。据国际FA登记处对北美754例FA患者的研究结果显示,FA患者至40岁时罹患血液系统和非血液系统肿瘤的风险分别为33%和28%。其中,易罹患的血液系统肿瘤主要为急性髓细胞白血病(AML),还包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和伯基特淋巴瘤等,发生年龄通常在20岁之前,中位年龄为11.3岁。非血液系统肿瘤主要为头颈部、肛门生殖器及皮肤鳞癌,还包括肝、脑、肾肿瘤,乳腺癌,基底细胞癌等,多于成年以后发生,中位年龄为28.9岁。FA患者头颈部鳞癌的罹患风险是常人的500倍。不仅如此,即使是FANC携带者也有强烈的肿瘤易感性。BRCA1或FANCD1/BRCA2基因突变携带者患乳腺癌的终身风险为82%,FANCD1/BRCA2携带者患卵巢癌的风险为23%。而其他癌症,包括前列腺癌、胃肠癌、黑色素瘤等也显示出与FANCD1/BRCA2的杂合突变密切相关。 1.2 遗传肿瘤综合征 R B1是最早克隆的肿瘤抑制基因,定位于13号染色体长臂(13q14),共27个外显子,DNA全长183 kb,缺乏突变热点。目前已知,RB1基因的双等位突变是导致视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)发生的重要原因。其编码的Rb蛋白,通过与细胞周期调节因子E2F结合,对细胞周期起负调控作用,失活时导致细胞增殖失控而引发肿瘤。RB分为遗传型和非遗传型2类,遗传型为RB1基因种系突变所致,属遗传性肿瘤综合征的范畴,以常染色体显性方式遗传,外显率为90%,后代有45%的RB发病风险。非遗传型仅在肿瘤细胞中存在RB1基因异常,