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外消旋体高效拆分方法的研究进展 基于酶促拆分法 如今，已经是国内外学术界的热点。一些化合物已经可以通过生物发酵工艺制备，但其中大多数必须通过化学联合成成。化学联合的物质通常是来自外部racemat形式的物质。因此，从外部racemat分离和分离旋转光的映射体是一个紧迫的问题。 过去针对外消旋体的拆分,已开发了结晶法、酶促拆分法、色谱法及萃取法等.这些方法的开发研究,促进了手性化合物的研究与发展.但是,结晶法操作过程复杂,适用体系有限;酶促拆分法受到酶专一性的影响,拆分成本较高;色谱拆分法目前仅适用于实验研究.因而,实际对映体分离的大规模工业化生产过程的实施非常有限. 萃取拆分法国内还未见有文献报道,但国外的研究已经有几十年的历史.Bowman曾研究了用手性酒石酸异丙酯萃取拆分一些酸、醇的外消旋化合物;Toshifumi Takeuchi曾研究用L-脯氨酸或L-羟脯氨酸的衍生物铜离子络合物来萃取拆分缬氨酸;H.B.Ding等将膜技术用于亮氨酸的萃取拆分过程.作者认为,依据萃取技术固有的特点,对该方法进行进一步的深入研究有可能使该方法成为外消旋体拆分技术中适用性强、效率高、成本低、便于连续操作的先进拆分技术,进而可促进外消旋体拆分分离工业化过程的发展.本文以麻黄碱差向异构体作为研究对象,采用实验合成的手性溶剂作为萃取剂,考察了光学活性麻黄碱的萃取行为.期望据此研究,为开展光学对映体萃取拆分技术的研究工作打好基础. 1 实验部分 1.1 试剂液相 D(-)-麻黄碱和L(+)-假麻黄碱均由华东理工大学化学工程研究所提供,其比旋光值分别为[α]20DD20=-40.2(c=5,1 mol·L-1HCl)、 [α]20DD20=+50.1(c=1,无水乙醇),c表示质量分数. D(-)-酒石酸和L(+)-酒石酸均由上海新浦化工厂提供,e.e.值(单一对映体过量度)均大于99.5%. 其余试剂均是分析纯或化学纯. 1.2 混合组分的检测 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱单组分的分析采用电位滴定的方法.所用标准溶液为0.05 mol·L-1H2SO4,D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱滴定终点分别为4.75、6.2. D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱混合组分的分析采用液相色谱法. 1.3 实验过程 1.3.1 酒石酸二酯的合成 酒石酸二酯的合成采用一般的醇酸酯化反应法,醇酸比7∶1,浓H2SO4作催化剂. 1.3.2 萃取过程控制温度 萃取过程在125ml夹套分液漏斗中进行,恒温水浴槽控制温度,误差不超过1 ℃.两相混合并静止分层后取水相进行分析,有机相被萃物浓度采用减差法求得,计算时考虑了萃取后相体积的变化. 2 结果与讨论 2.1 酒石酸酯合成产品结构的确定 实验中合成的一系列酒石酸二酯经核磁和红外的检测均为酒石酸二酯,并且没有形成内酯.其物理性质实验测定值见表1. 2.2 正酸酯萃取特性的配置 表2是3种酒石酸异戊二酯对D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱单组分溶液的萃取研究结果,研究时发现数据重现性较好.从表中数据可见,左旋、消旋、右旋的3种酒石酸异戊二酯作萃取剂时,虽然L(+)-假麻黄碱的萃取分配比均大于D(-)-麻黄碱(这是由于三者均是酯的萃取特性所致),但分别对D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱实验考察,可发现被萃物的分配比与萃取剂构型之间存在着一特殊的规律,即在同样的条件下,D(-)-酒石酸异戊二酯相对容易萃取D(-)-麻黄碱,L(+)-酒石酸异戊二酯相对容易萃取L(+)-假麻黄碱,DL-酒石酸酯对两者的萃取效果介于D(-)-及L(+)-酒石酸酯之间.这一现象表征了手性萃取剂具有手性识别的能力. 由于纯酒石酸酯与水的密度相差不大,萃取过程分层困难,因而实验过程采用了正庚烷作稀释剂.为考察正庚烷对实验过程的影响,作者研究了正庚烷对麻黄碱的萃取效应,结果见表3.由表中数据可见,可以认为正庚烷对麻黄碱的萃取是惰性的. 在单组分萃取行为研究的基础上,实验中进一步考察了两组分混合物的萃取分离特性.表4为不同旋光特性的酒石酸二丁酯、酒石酸异戊二酯作萃取剂从水溶液中萃取分离D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的重复实验结果. 由表中数据可见,单就混合物体系中D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的分配比而言,前述手性识别规律似乎不明显,但实际上规律依然存在,其原因可通过下面的分析来解释. 手性酒石酸酯,从立体构型上讲,具有光学活性特征,因而具有手性识别的功能;从官能团结构上来讲,它是一种酯,具有酯的特性.因此手性酒石酸酯作萃取剂时,具有两方面的作用因素.从酯的角度出发具有常规酯溶剂的萃取分配规律,即不管左旋、右旋、消旋酒石酸酯,其对L(+)-假麻黄碱的萃取能力均应大于D(-)-麻黄碱.但从手性识别的角度出发,左旋酯应容易萃取D(