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三七巴布剂促透剂的研究 三七巴布剂是一种亲水凝胶伤口系统。用于散瘀活血、治疗跌倒、肿胀、疼痛和急性软组织损伤。其有效成分的透皮量直接决定了药理作用。本文对三七巴布剂中促透剂的种类及比例进行了研究,以期提高该巴布剂中有效成分的透皮量,提高疗效。 1 材料表面 1.1 药品制品对照品 三七提取物(自制)、氮酮(河南濮阳制药厂)、1,2-丙二醇(广东汕头新宁化工厂)、三七皂苷R1对照品(购自卫生部中国药品生物制品检定所)。 1.2 试剂 冰醋酸、高氯酸、香草醛。均为AR级。 1.3 动物 小白鼠体重22～25 g雌雄各半,皮毛生长正常。 1.4 franz扩散池 721型分光光度计(上海第三分析仪器厂)、79HW-1型恒温磁力搅拌器(乐成电器厂)、自制改型Franz扩散池(南昌大学玻璃仪器厂)。 2 方法和结果 2.1 皮肤试验 2.1.1 小鼠消毒,致死 采用化学脱毛法,以ρ=8% Na2S水溶液将健康小白鼠脱毛,处死。立即取腹部皮肤,以无菌生理盐水洗净,再用φ=10%甘油溶液处理以防贮存时形成冰晶,置-20 ℃的低温冰箱中贮存备用。 2.1.2 有效扩散工程 参考有关文献,采用自制改型Franz扩散池,有效扩散面积2.0 cm2,接受室体积2.5 cm3,自制搅拌子,长度0.8 cm,如图1所示。接受液为ρ=0.9%NaCl溶液。 2.1.3 预温条件调整热 于冰箱中取出离体脱毛鼠皮,解冻,以生理盐水洗净,用滤纸吸干表面水分,将同等面积的三七巴布剂贴于皮肤角质层面,然后将其夹在接受室与供给室之间,贴药面朝向供给室,皮肤面朝向接受室。将此装置置恒温水浴中,恒温水面以不超过皮肤面为限。调整水浴温度为(37±0.5) ℃,搅拌速度100 r/min,在接受室中加入预温37 ℃的ρ=0.9% NaCl溶液。为降低干扰,在不给药的情况下,先将皮肤内层面与接受液接触2 h,更换全部接受液,再如上所述,将巴布剂贴于皮肤上,以此时为0 h,正式开始试验。分别于第1、2、4、8、12、24 h用注射器吸取全部接受液,作为样品液,按下述方法进行三七皂苷透皮量的测定,同时将接受室补满等温新鲜ρ=0.9%NaCl溶液,以保持漏槽状态。 2.2 皮肤试验 2.2.1 检测吸收度测定 精密称取干燥恒重的三七皂苷R1对照品约5.0 mg,置10 mL容量瓶中,以甲醇溶解,并稀释至刻度,摇匀,精密吸取此溶液0、20、40、60、80、100、120、150 μL于具塞试管中,用热风吹去溶剂(勿使过热),各加入5%香草醛-冰醋酸溶液(新配制)0.2 mL,高氯酸0.8 mL,于60 ℃恒温水浴加热15 min,即置冰浴内冷却,加冰醋酸5 mL,摇匀,在721分光光度计上,波长560 nm处测量吸收度。得到吸收度A与相应浓度(μg/mL)的线性方程为 A=0.0087+0.0294C,r=0.9987 线性范围1.73～13.00 μg/mL。 2.2.2 吸收度的测定 将样品液置水浴上蒸除水分,残渣以2 mL甲醇溶解,转移至具塞试管中,用热风吹去溶剂(勿使过热),以下操作同2.2.1,将所测得的吸收度值代入线性方程,得到透皮液浓度,换算成透皮量。将各时间的透皮量进行累加,得到24 h累计透皮量。将此累计透皮量除以原巴布剂含药量,得到透皮率。以此透皮率为指标进行促透剂的选择。 2.3 透明促进剂的选择 2.3.1 种皂苷透皮试验结果 制备4批三七巴布剂样品:Ⅰ不含任何促透剂;Ⅱ含φ=2%氮酮作为促透剂;Ⅲ含φ=4%丙二醇作为促透剂;Ⅳ含φ=2%氮酮和φ=4%丙二醇作为促透剂。按以上方法分别进行透皮试验。结果表明:Ⅰ与Ⅲ,三七皂苷无法透过皮肤屏障;Ⅱ有一定的三七皂苷透过皮肤;Ⅳ透皮率显著改善。 2.3.2 正交试验设计 以巴布剂中主药三七提取物含量、透皮促进剂氮酮、丙二醇的用量分别为A、B、C三因素,进行正交试验,制备9批样品。因素水平安排见表1。 2.3.3 试验结果分析 以三七皂苷为目标成分,以透皮率为指标,对正交试验结果进行方差分析,结果见表2、表3。 查F0.05(2,2)=19.0,故P0.05。因此,从本项试验结果认为,B因子即氮酮对透皮率影响最为显著。由表中结果可以得到,氮酮用量φ=4%,丙二醇用量φ=4%时,透皮吸收率最高,促透效果最明显。 3 氮酮-丙二醇联用时作用 3.1目前,国内外的经皮吸收制剂多选用氮酮为促透剂。氮酮是一种非极性促透剂,它的特点是无色无臭,对粘膜产生最低限度刺激,且作用广泛,对亲水亲油型药物均有促透效果,而且没有浓度依赖性。丙二醇是一种广泛应用的助渗剂,单独使用时作用不明显。但丙二醇可以增加药物在角质层中的溶解度,提高药物对皮肤的渗透性。氮酮-丙二醇系统是一种常见的二组分系统,有时单独使用氮酮促透效果并不理想,丙二醇的加入,