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甲状腺相关眼病发病机制的研究进展 与甲状腺相关的疾病（tao）是常见的眼疾之一，其发病机制尚不清楚。根据大量研究，这种疾病是一种特定的器官疾病。除了所伴有的眼压症状外，许多患者还伴有不同程度的甲状腺功能异常。近年来,随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的发展,以及研究方法的更新和新技术的应用,对TAO的发病机制有了一些新的认识。本文对其作一综述。 1 tao与hla的相关性研究 TAO遗传学研究的热点是人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA),近年对TAO与HLA的相关性研究取得一些新的认识。 1.1 不同的基因表达和小样本模式 在日本,研究发现人群中不同的HLA单倍体与TAO相关,而欧洲国家的一些研究描述了相矛盾的结果,HLA与TAO呈微弱相关。Vaidya等认为,这是由于采用了不同的TAO诊断标准、不同的基因表型和小样本模式才导致相矛盾的结果。大量的研究表明HLA与TAO存在相关性。 1.2 非洲代美国人和日本人hla-dr3 美国白人TAO患者主要与HLA-DRB1*0304、HLA-DQB1*02和HLA-DQA1*0501相关;而非洲裔美国人是HLA-DR3*020、HLA-DQA1*0501;日本人是HLA-B35、HLA-B46、HLA-A2;南非黑人是HLA-DR1和HLA-DR3;中国香港近期的研究认为,香港TAO患者主要与HLA-B46、HLA-DR9、HLA-DRB1*303相关。这些和以前的观点有所差别。 1.3 hla-dr的表达 尽管TAO患者存在不同的HLA基因改变,但是HLA-DR抗原的改变在这些患者中更多地被检测到,而且HLA-DR抗原的表达存在器官特异性。Heufelder等研究发现,在TAO患者的眶后、胫前部位、腹部组织均不自发表达HLA-DR,但是经干扰素-γ(IFN-γ)处理发现三个部位的成纤维细胞均有HLA-DR表达,而且眶后和胫前部位的成纤维细胞HLA-DR的表达要高于腹部,而在TAO患者的眼外肌细胞中没有检测到HLA-DR的表达。Heufelder还发现IFN-γ诱导的成纤维细胞上的HLA-DR的表达可被糖皮质激素和多种细胞因子影响:TNF起协同作用,而糖皮质激素和转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、白细胞介素6(IL-6)则起抑制作用。Yan等发现雷公藤内酯可以抑制IFN-γ诱导的成纤维细胞上的HLA-DR的表达。 2 细胞免疫 2.1 tao自身抗体的动态 目前认为细胞免疫是TAO的主要发病机制。在TAO患者中,淋巴细胞浸润毫无疑问地被证实参与了自身免疫过程,而且主要是CD+4的T淋巴细胞通过识别甲状腺、眶内组织及眼球外的自身抗原并与其受体相结合而被激活,从而产生各种黏附分子和细胞因子,并激活CD+8T淋巴细胞和B淋巴细胞,最终产生各种自身抗体。TAO患者的眼外肌间质和球后结缔组织均发现有淋巴细胞的浸润,大多数是T淋巴细胞,少数是B淋巴细胞。在TAO非活动期淋巴细胞浸润并不明显,而在TAO活动期球后浸润的淋巴细胞主要是CD+4的T淋巴细胞,占70%～80%,而且以Th1为主;CD-4的T淋巴细胞占20%～30%。T淋巴细胞刺激球后成纤维细胞增殖和糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)的分泌是其参与TAO发生发展的重要一环,这点在Feldon 体外培养实验中进一步证实,Feldon认为这一过程依赖于主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)类分子和CD-40CD154介导的细胞信号转导。 2.2 小鼠血浆免疫组织中hb 从TAO患者球后组织可分离出自身抗体。将TAO患者球后组织移植给严重联合免疫缺陷小鼠(无成熟的T、B淋巴细胞),结果发现大多数移植小鼠血浆可检测到甲状腺刺激抗体(TSAb),而在移植非TAO患者球后组织的对照小鼠的血浆中则检测不到。实验小鼠组织IFN-γ水平高于对照组。对球后浸润的单个核细胞免疫组化研究发现其主要是T淋巴细胞,还有少量B 淋巴细胞。有研究用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)在TAO患者球后组织扩增IGg1重链和轻链的DNA,进一部证明眼球局部浸润的B淋巴细胞可产生身抗体。 2.3 细胞因子的作用 2.3.1 tao罪犯血清中细胞因子水平 与其他的自身免疫性疾病相似,TAO患者体内也存在着多种细胞因子的平衡失调和异常表达。Wakelkam等检测了62例TAO患者与62例性别、年龄、吸烟习惯同TAO患者相匹配的正常人血清中细胞因子浓度,结果发现TAO患者血清Th1细胞因子与Th2细胞因子浓度均较正常对照组高,推测血清细胞因子水平可能与TAO的活动度有关。 2.3.2 细胞外基质的变化 国内外的研究均证实TAO患者球后组织存在多种细胞因子,这些细胞因子在TAO患者的病理发展过程中起重要作用:球后