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稀释剂对难溶性药物hpmc骨架片释药的影响 hplc具有简单的制备工艺和良好的缓冲效果，其理化性质与ph无关。因此，它被广泛应用于新产品的开发，尤其是抗释和缓冲剂的开发中。例如，亲水凝胶骨架片是由hplc支撑的。目前HPMC亲水性凝胶骨架片释药因素的研究大多针对水溶性药物,并且主要从单一药物着手,而对水难溶性药物的研究报道少,且对同一药物的研究结论也不一致。在HPMC骨架片的实际制备过程中,常常需要加入一定量的稀释剂以及其他一些形成水化凝胶层的骨架材料,借以调节释药速率和便于压片。常用的稀释剂包括乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素等。在片重一定的情况下,稀释剂的存在对药物释放速率影响较大,且稀释剂的性质不同和加入量不同可对释药速率产生不同的影响。一般来说,HPMC骨架片中加入水溶性稀释剂后释药速率较加入水难溶性稀释剂快。本课题选取一系列难溶性药物:甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim,TMP)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)、磺胺甲口恶唑(sulfamethoxazole,SMZ)和茶碱(theophylline,TPL)作为模型药物,考察不同稀释剂对其释药的影响。 1 测定方法 甲氧苄啶(金华制药厂);卡马西平(浙江九峰制药厂);磺胺甲口恶唑(金华制药厂);茶碱(民生制药厂);HPMC(K4M)(英国Colorcon公司)。ZRS-6智能溶出仪(天津大学无线电厂);78X片剂四用测定仪(上海黄海制药厂);TDP单冲压片机(上海第一制药机械厂);751G分光光度计(上海分析仪器厂);DU-65紫外分光光度计(Beckman公司);NDJ-79旋转式黏度计(同济大学机电厂)。 2 实验方法 2.1 脂酸镁溶液3g/l HPMC骨架片的处方(1000片): 主药100g,HPMC66.7g,稀释剂(糊精、乳糖、磷酸氢钙)133.3g,硬脂酸镁3g,75%乙醇适量。 将主药过100目筛,按处方量与HPMC,稀释剂混匀,用75%乙醇湿润,制成适宜软材,过24目筛,60℃干燥2h,过24目筛整粒,加入1%硬脂酸镁混匀,用11mm浅凹单冲压片机压片,制得片子片重为0.3g,硬度保持在(5±0.5)Kg。 2.2 标准曲线的测定 精密称取主药适量,置于500mL量瓶中,加不同介质振摇溶解定容,精密移取0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0mL于50mL量瓶中,加不同介质至刻度摇匀,于各自的检测波长处测吸收度A值,将A与浓度C(μg/mL)作回归,得标准曲线。 2.3 检测波长a值a值a值a值a值a值a值a值a值a值a值a值的测定 取10片精密称定,研细,取相当于片重1/4量,加入500mL量瓶中,加水振摇使充分溶解,加水至刻度,过滤,取续虑液5mL置于25mL量瓶中,加水至刻度摇匀,分别在各自的检测波长下测吸收度A值,根据标准曲线方程,计算含量。 2.4 标准曲线方程拟合溶解度 称取过量原料药,加水,于37℃恒温振摇48h后,取样,样液稀释适当倍数于各自的检测波长下测吸收度A值,每隔3h取样一次,直至取样前后吸收度差值1%,根据标准曲线方程计算溶解度。 2.5 稀释剂的筛选 参照中国药典二部2000年版,以转篮法进行释放实验,具体实验条件如下:释放介质水900mL(脱气处理),温度(37±0.5)℃,转速100r/min,分别在1,2,3,4,6,8和10h取样5mL,同时补充等量等温介质,样液经0.45μm微孔滤膜过滤,精密移取一定体积,并用溶出介质适量稀释后于药物各自的检测波长处测定吸收度,按标准曲线方程计算药物浓度及累积释药百分率,用Higuchi方程拟合得到各药物在不同稀释剂中的释放参数。 3 结果与讨论 3.1 难溶性药物的标准 四种药物溶解度分别为:甲氧苄胺嘧啶Cs(mg/mL)=0.6508,卡马西平Cs(mg/mL)=0.2294,磺胺甲口恶唑Cs(mg/mL)=0.3433,茶碱Cs(mg/mL)=4.5024。 由此可见,这四种药物在37℃水中均属难溶性药物。但是四种药物在37℃水中的溶解度又略有差异,甲氧苄胺嘧啶、卡马西平和磺胺甲口恶唑属于极微溶解,而茶碱则属于微溶。 3.2 在茶碱中的应用稳定性 甲氧苄啶、卡马西平、磺胺甲口恶唑的HPMC骨架片在不同稀释剂处方中,释药速率的变化均呈现相同的趋势,即糊精乳糖磷酸氢钙。利用统计学中的多条直线回归方程比较,可得甲氧苄啶、卡马西平、磺胺甲口恶唑在不同稀释剂处方中的三条释药曲线之间有极显著性差异(P0.01)。再对其两两比较,发现三者之间均有极显著性差异(P0.01)。而糊精、乳糖、磷酸氢钙对茶碱HPMC骨架片释药速率的影响不大。虽然其释药速率也是糊精乳糖磷酸氢钙,经多条直线回归方程比较后,发现其三条释药曲线间无显著性差异(P0.05)。