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坦度螺酮治疗广泛性焦虑症的多中心临床研究 临床上常见的精神障碍是焦虑症状，也是各种精神障碍的常见症状，给患者带来严重的精神痛苦。目前焦虑症的治疗主要依赖于苯二氮草类药物,但由于此类药物有一定的耐药性和依赖性,其使用受到很大的限制。坦度螺酮(tandospirone)是一种5-羟色胺(5-HT)能新型抗焦虑药,通过选择性激动大脑边缘系统广泛分布的5-HT1A受体,抑制5-HT能神经系统的活动而发挥抗焦虑作用。大量动物实验和临床研究证实,该药具有抗焦虑和调节情绪的作用,尤其是对心身疾病伴发的抑郁、焦虑、烦躁和睡眠障碍等精神症状效果更好。经国家药品监督管理局批准,本协作组于2000年至2002年2月进行了该药的Ⅱ期临床研究,比较坦度螺酮与丁螺环酮治疗广泛性焦虑症的疗效和药物不良反应。 材料、对象和方法 1 入组患者及排除标准 用双盲、双模拟、多中心、随机、平行对照方法。 纳入标准:凡符合中国精神障碍分类(CCMD-II-R)焦虑性神经症(广泛性焦虑)的诊断标准;年龄在18～65岁的男性或女性门诊或住院病人;筛查(入组)时汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale,HAMA)≥14分;签署知情同意书的患者方可入组。 排除标准:有自杀倾向的患者;伴有严重的脑、心、肝、肾功能障碍的患者;中度及重度呼吸功能障碍的患者;有癫痫发作史的患者(不包括儿童时期的高热惊厥);最近1年有酒、药依赖和滥用的患者;妊娠或哺乳期妇女(要警告育龄妇女在研究期间不能怀孕);职业驾驶员或从事危险性机械作业的患者;最近30天内服用过其他试验药物的患者;有多种药物过敏史的病人;有临床意义的心电图或实验室检查异常的患者;胸片显示肺部有明显异常的患者;目前正在使用苯二氮草类药物治疗焦虑的患者。 3 为专利日本生产并提供 坦度螺酮,每片10 mg,由日本住友制药株式会社生产并提供,批号:SP083;丁螺环酮,每片5 mg,由中国西南合成制药厂生产,批号:000401。 4 药品的配制与使用 对照药为丁螺环酮。用区组随机法,将2组按1:1随机比例分组。试验在全国5个中心同时进行。 经筛选合格患者,进行为期3～7天的清洗,清洗期间服用2药的安慰剂。清洗期结束后,将患者随机分为2组,一组服用坦度螺酮,每天30～60 mg和丁螺环酮的安慰剂,另一组服用丁螺环酮,每天15～30 mg和坦度螺酮的安慰剂,每日3次,每位患者服用药品的外观及数量相同,疗程6周。整个研究期间不能合并其他抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和苯二氮ue108类药物。对于较严重的失眠患者,可以合用唑吡坦(乐坦)。允许使用躯体疾病治疗药。禁用西咪替丁、西柚汁等与坦度螺酮代谢有关的CYP2D6、3A4酶抑制剂。研究期间禁用系统的心理治疗。 用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和临床总体印象量表(CGI)作为疗效判定工具。以HAMA作为主要评价指标,并以HAMA的减分率判定疗效。痊愈:减分率≥80%;显效:减分率≥50%;好转:减分率≥30%;无效:减分率30%。 6 安全评估 以生命体征、体格检查、药物不良反应量表(TESS)、实验室检查评价药物的安全性。 7 不良反应发生率 剔除脱落病例逐一进行描述。两样本的可比性用x2检验、(检验和非参数检验。有效性分析用重复测量数据的方差分析、考虑中心效应的CMH(cochranmantel-haenszel)方法、符号秩和检验、Wilcoxon秩和检验等。安全性用统计描述方法,两组药物不良反应发生率的比较用x2检验或Fisher确切概率法。实验室数据主要用统计描述分析,并参考正常值范围判定异常的临床意义。 结果 1 坦度螺酮与丁螺环酮的比较 本研究共纳入患者236例,其中完成试验的共219例,坦度螺酮组108例,丁螺环酮组111例,其中男性116例,女性103例。坦度螺酮组平均年龄为37.2岁,丁螺环酮组为38.9岁。坦度螺酮与丁螺环酮组之间在性别、平均年龄、平均起病年龄、婚姻状况等均无显著性差异。精神病史、躯体疾病、躯体检查及生命体征两组比较亦无显著性差异。在症状条目中有睡眠问题的坦度螺酮组多于丁螺环酮组。疾病的严重程度两组之间没有显著性差异,说明两组有可比性(表1)。 HAMA:Hamilton anxiety scale;HAMD:Hamilton depression scale;Comparison between two groups,P0.05 2 比较的效果 2.1 治疗期间hama量表情况 坦度螺酮和丁螺环酮组在治疗期内各时间点及治疗结束时的HAMA量表总分之间比较无显著性差异(P0.05),治疗期内各时间点HAMA量表总分与基线总分比较均具高度显著性差异(P0.01)。治疗1周后,HAMA量表的总分与基线相比即有显著性差异,提示两药起效均较快(