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青光眼与眼压关系的研究进展

0对神经保护的重视

酪氨酸酶是一种具有以视网膜神经节细胞（rcg）及其神经轴突丧失为特征的退行性神经疾病。有证据表明降低眼压并不能阻止所有青光眼患者的病程进展。这一点在“晚期青光眼干涉研究”(AdvancedGlaucomaInterventionStudy,AGIS)［1，2］、“正常眼压性青光眼的协作研究”(CollaborativeNormalTensionGlaucomaStudy)［3］、“早期青光眼协作治疗研究”(CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudy,CIGTS)［4］和“早期青光眼治疗研究”(EarlyManifestGlaucomaTrial,EMGT)［5］均得到了证实。由于RGC不可分裂再生,因而视神经的损伤是不可逆的。任何可以阻止、减缓或逆转神经元死亡的治疗都属于神经保护。青光眼的视神经保护旨在保护那些损伤的或可能损伤的神经元,包括整个视路的神经元,主要是RGC轴突。尽管在青光眼中任何保护RGC的治疗都可以被认为是神经保护,但许多研究者认为只有当药物在视神经乳头中与神经元或神经胶质直接作用时才是神经保护。

1nmda阻断剂

近年来人们对青光眼的发病机制提出了许多假说,如机械学说和血流学说,但迄今尚未见任何假说可以充分解释青光眼的各种病理改变。现在的研究认为青光眼是一种多因素综合致病的神经病变,眼压升高是视神经损伤的一个重要因素,即使低眼压性青光眼也是如此。当眼压升高时导致筛板变形,可直接阻断视神经纤维的轴浆流运输,而导致细胞正常代谢受损,神经节细胞营养供给不足,导致神经节细胞凋亡;高眼压时机体一氧化氮合成酶被诱导表达,产生过多的NO,造成RGC损伤。此外,由于眼压升高或血管痉挛等因素而导致视乳头的有效灌注压降低,视网膜缺血缺氧,引起线粒体产生ATP减少,Na+/K+-ATP酶失活,兴奋性谷氨酸大量释放,从而导致Ca2+超载反应,同时产生大量氧和脂质过氧化物,这些生化反应经过复杂的变化,最终导致了细胞凋亡发生。

1.1药理学方法

1.1.1N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂谷氨酸是中枢神经系统和视网膜神经传导的重要神经递质。谷氨酸浓度高于生理水平时对神经元产生毒性,毒性程度取决于浓度升高的程度及持续时间。谷氨酸介导的细胞毒性依赖于细胞外钙离子的流入,激活级联反应,导致神经元细胞死亡［6］。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的活化导致神经元相关离子通道开放及细胞外钙离子和钠离子进入神经元。利用NMDA受体拮抗剂是出现谷氨酸兴奋毒性时阻止RGC丢失的有效途径。

最早使用的NMDA阻断剂MK-801,它与受体结合时间短,亲和力低,可以保留最基本的生理性谷氨酸活性。Russo等［7］使用大鼠眼压升高至120mmHg50min的方法建立大鼠视网膜缺血模型,在视网膜缺血前5min和视网膜缺血后分别注射50nmolMK801,于视网膜缺血后0,1,6及24h检测Bad基因表达和Akt活化情况,结果证实MK-801可以通过Bad基因表达的降低和Akt通路的短暂激活而发挥神经保护作用。NMDA阻断剂可以在不影响正常神经功能的情况下避免过多NMDA受体的激活,使其成为临床上可行的拮抗剂。盐酸美金刚是一种非竞争性、低亲和力、开放式通道阻断剂,能高效地选择性阻断过度开放的通道,且不会蓄积在通道内,因而可以在保持正常的神经细胞功能情况下抑制过量NMDA受体的活动,已被用于老年痴呆和血管性痴呆的临床治疗。在大鼠急性眼压升高所致RGC死亡的动物模型中盐酸美金刚具有高效的神经保护作用［8］,但大量针对其用于原发开角型青光眼患者神经保护作用的安全性和有效性临床Ⅲ期试验结果却发现其与安慰剂无明显差异［9］。

1.1.2神经营养因子神经元的生长需要神经生长因子,这些神经生长因子是逆轴向运输的。在青光眼中轴突运输障碍可导致神经营养因子的缺乏并导致神经元的死亡。Vega-Meléndez等［10］压碎豹蛙眶内视神经建立视神经损伤模型,在颞侧视网膜锯齿缘注射脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)和睫状体神经营养因子(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF),发现BDNF和CNTF可明显增加视神经再生的数量。Fu等［11］建立大鼠慢性高眼压模型后,玻璃体内注射BDNF和LINGO-1(一种中枢神经系统特异性的富含亮氨酸的蛋白)抑制剂,结果表明两者的联合使用可以长期增强RGC的生存能力。但至今为止尚无足够强有力的临床实验可以证明这些神经营养因子的RGC保护作用。

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