浅析胶囊用明胶持续性工艺确认.docVIP

《中华人民共和国药典(2020年版四部)》中胶囊用明胶一节对胶囊用明胶的定义为：以动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的制品，或为上述三种不同明胶制品的混合物。牛骨胶囊用明胶即原料为牛骨的胶囊用明胶——牛骨中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降

解后纯化得到的制品，或为上述3种不同明胶制品的混合物。

《药品生产质量管理规范(2010年修订)》对工艺验证的要求为：应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续地生产出符合预定用途和注册要求

的产品。

根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》确认与验证附录的要求：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。在产品的生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取

相应的措施。

为此，我们特做以下实验，对公司胶囊用明胶进行了持续工艺确认。

01实验材料

·设施与设备

本次实验所使用到的设施与设备包括：浸酸桶、浸灰池、离子交换树脂柱；UHT

自动控制系统、自动混合控制系统。

·物料

本次实验所使用到的物料为胶囊用明胶(碱法牛骨明胶)。

02实验方法

选择连续生产的9批胶囊用明胶(以下简称实验品)进行实验。每批物料生产结束后，对当批物料的工艺过程与参数、质量控制项目及生产保障条件等与经

过验证的工艺规程、岗位操作规程及质量控制标准进行对比评价。

·实验步骤

实验过程共分为4个步骤。第一步，首先对实验品用明胶的生产工艺过程与参数、质量控制项目进行对比评价。第二步，对实验品(中间产品)进行鉴定、性状、理化检查和微生物检查等关键质量属性进行检验，并与质量控制标准进

行对比评价。第三步，对实验品用明胶混配过程，生产工艺过程与参数、质量

控制项目进行对比评价。第四步，对实验品(成品)进行鉴定、性状、理化检

查和微生物检查等关键质量属性进行检验，并与质量控制标准进行对比评价。

·关键工艺参数确认

1、关键工艺参数设定

按照浸酸工序SOP要求：盐酸浓度不低于4.5%(pH1.5),浸酸时间为124~144h,浸酸温度为15～18℃。按照浸灰工序SOP要求：氢氧化钙浓度为1~3Be°,浸灰温度为18～20℃,浸灰时间不少于45天。按照离子交换工序SOP要求：电导率≤200μs/cm。按照灭菌工序SOP要求：灭菌温度≥141.0℃,灭菌

流量≤1.05m3/h。按照混配工序SOP要求：混配时间为40min。

2、工艺参数确认结果

浸酸工序参数确认结果、浸灰工序参数确认结果、离子交换工序参数确认结果、

灭菌工序参数确认结果、混配工序参数确认结果见表1。

表1工序参数确认结果

工序

检查项目

工艺要求

单位

规格值

1

2

3

3

4

浸酸

浸酸

盐酸浓度

%

≥4.5

≥4.5

4.55

4.55

4.54

4.54

4.55

4.55

浸酸时间

h

124～144

132

132

132

133

浸酸温度

℃

15～18

17

17

17

17

氢氧化钙浓度

Be°

1～3

2

2

2

2

浸灰

浸灰时间

天

≥45

48

48

48

49

浸灰温度

℃

18～20

19

19

19

19

19

离子交换

电导率

μs/cm

≤200

84

88

86

85

灭菌

灭菌流量

m3/h

≤1.05

0.98

0.98

1.00

1.01

灭菌温度

℃

≥141.0

143

143

144

143

混配

混配时间

min

40

40

40

40

40

3、工艺参数趋势分析

(1)盐酸浓度趋势分析

图1盐酸浓度趋势

盐酸浓度趋势，如图1所示。从图1可知：通过对实验品生产过程中盐酸浓度

这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求,且盐酸浓度呈随机分布。

(2)浸酸时间趋势分析

图2浸酸时间趋势

浸酸时间趋势，如图2所示。从图2可知：通过对实验品生产过程中浸酸时间

这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且浸酸时间呈随机分布。

(3)浸酸温度趋势

图3浸酸温度趋势

从图3可知：通过对实验品生产过程中浸酸温度这一关键工艺参数进行确认，

其结果均符合标准要求，且浸酸温度呈随机分布。

(4)氢氧化钙浓度趋势

实验中氢氧化钙浓度均为2Be°,符合1～3Be°的标准要求。

(5)浸灰时间趋势