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遗传性锥体外系疾病

一、肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）［OMIM277900］又名威尔逊病或Wilson病（Wilsondisease，WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。其发病是由于致病基因?ATP7B?（定位于13q14.3）突变，使其编码的一种铜转运P型ATP酶蛋白（ATP7B酶）的功能减弱或丧失，导致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等部位沉积，导致进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等。WD的人群杂合频率约为1/（90～150），全世界患病率约为1/30000，在亚洲某些国家（中国、日本、韩国、印度）较多见。WD缓慢起病，逐渐发展，男性稍多于女性，临床表现多样性，主要表现为神经、精神症状与肝脏症状两大方面，是一种进行性致死性疾病，也是至今少数几种可治的神经遗传病。如能早期诊断、早期正规治疗，患者的病情常可获得改善，病程得到遏制。但因WD的症状和体征极其多样和复杂，临床上易误诊和漏诊，往往错过早期最佳的治疗时机，晚期治疗效果不佳。因而，对WD的早诊断、早治疗是改善预后的关键。

肝豆状核变性的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的现病史和家族史，包括神经、精神系统症状，“肝炎”症状、骨关节症状和内分泌症状等。

2.查体时重点关注神经、精神和肝脏系统体征，同时还要注意皮肤黏膜、骨关节等情况。

3.对拟诊患者应进行裂隙灯下检查角膜K-F环和铜生化检查、血常规、尿常规、肝肾功能检查、肝脏CT或肝、胰、脾、肾等B超检查、颅脑MRI检查等。

4.对于有隐性遗传家族史的患者，在知情同意后可对临床诊断、疑似病例及患者一级亲属进行?ATP7B?基因检测，以进一步进行分子遗传学确诊或进行遗传咨询。

5.掌握WD的治疗原则，根据WD的分型、分期选择恰当的治疗方案，WD需终身治疗，不应随意终止治疗，严重肝功能障碍时可考虑肝移植治疗。

临床关键点

1.神经、精神症状尤其是锥体外系表现和肝病症状是WD的特征性体征。

2.WD的临床诊断需进行角膜K-F环、铜生化、肝功能、肾功能、肝胰脾肾等脏器影像学和颅脑MRI等相关检验和检查。

3.?ATP7B?基因检测是确诊WD的重要手段。

4.WD为常染色体隐性遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

5.WD是可治的神经遗传病，根据WD的分型和分期选择恰当的治疗方案，WD需终身治疗。

6.产前诊断是WD有效的预防途径，发现WD症状前纯合子及杂合子，应给予尽早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚，以避免纯合子后代出生。产前检查如发现为纯合子，可进行遗传咨询，考虑是否终止妊娠。

临床病例

患者，男，16岁，因“四肢舞蹈样动作伴吐词不清4年，加重1年”来遗传门诊就诊。初步病史采集如下：

患者4年前无明显诱因出现右上肢舞蹈样动作，半年后逐渐累及其他肢体，并出现言语欠流利，流涎，神情淡漠，不愿与他人交流等症状。近1年来以上症状明显加重，并出现运动迟缓、记忆力下降、饮食差、体重减轻等症状。既往体健，8岁曾患“急性乙型肝炎”，父母非近亲结婚，家族中一14岁弟弟有类似症状（图5-13）。查体：慢性病容，营养欠佳，全身皮肤发黄，肝肋下未扪及。专科情况，神志清楚，构音不清，四肢肌力5级，肌张力减弱，四肢不自主运动伴震颤，指鼻试验不准，跟膝胫试验不准，昂伯征睁眼和闭眼均阳性，四肢腱反射减弱，霍夫曼征（-），巴宾斯基征（-）。肝功能：谷丙转氨酶80U/L，谷草转氨酶72U/L，总胆红素29μmol/L，结合胆红素9.6μmol/L，白蛋白32g/L，肝脏B超示肝实质光点增粗，部分呈小结节状改变。

图5-13WD患者两代系谱图

【问题1】根据上述门诊资料，该患者最可能的诊断是什么？

思路1?：患者12岁时隐袭发病，病程呈进展性，以四肢舞蹈样动作伴吐词不清为主要表现，并渐出现精神淡漠、体重下降等伴随症状；查体见营养差，构音障碍，四肢不自主运动伴震颤，共济运动差，腱反射减弱。家族中一弟弟有类似病史。该病主要累及神经精神系统和肝脏组织，有隐性遗传家族史，高度提示为肝豆状核变性。

知识点

WD的主要临床表现

1.发病年龄多在儿童或青少年期发病，2岁及66岁发病均有，男性稍多于女性。

2.首发症状42%以肝病症状起病，34%以神经精神症状起病，儿童期患者常以肝病为首发症状。

3.神经精神症状以锥体外系症状为主，帕金森综合征样表现如肌张力增高、运动迟缓、震颤（典型的可表现为扑翼样震颤）、面具脸、言语低沉含糊、流涎、咀嚼和吞咽常有困难等；其他运动障碍有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等；精神症状有易激惹、冲动障碍、情感障碍、抑郁症甚至是精