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疾病病因分析与推断

临床病因研究是疾病诊断、预防和治疗的基础，具有重要的临床意义。临床医生经常需要评价一些危险因素是否是某个疾病的病因，从而能够采取针对性的措施对疾病的风险进行干预。例如吸烟是否增加肺癌病人的发病风险？高盐高脂饮食是否对心血管疾病风险有影响？要回答这些问题，需要进行病因研究和（或）搜集相应的病因学研究证据，通过研究或搜集研究证据，评估病因假说是否成立。在这个过程中，正确的临床病因研究思路与方法是十分重要的。

本章将以经典的吸烟与肺癌病因学研究为案例，介绍如何描述疾病的分布，如何提出病因假说，如何检验病因假说以及如何进行病因推断的全过程。

?一、肺癌病因假说的提出

在20世纪早期，肺癌还被认为是很罕见的疾病。但是从20世纪30年代开始，一些数据显示男性肺癌的发病率在迅速增加。官方的死因统计数据、病理解剖报告和肺病专业医生的观察都显示了这个趋势。如从1922年到1947年，在英格兰和威尔士地区，因肺癌而死亡的死亡人数从612人增加到了9287人，大约增加了14倍。显然，肺癌死亡率如此显著地增长并不能全部归因于人口的迅速增长和老年化。Stocks对肺癌死亡率进行年龄构成标化后发现，1901～1920年，每10万人中，男性肺癌死亡人数为1.1，女性为0.7，而在1936～1939年中，每10万人，男性肺癌死亡人数为10.6，女性为2.5。并且这种增长趋势在瑞士、丹麦、美国、加拿大以及澳大利亚均普遍存在（表1-1）。如美国康涅狄格州，1935～1939年的年龄调整的每千人口肺癌发病率为9.7，1940～1944年为13.0，到了1950～1954年增加到了31.1。因此，1952年Lancet发表评论说“在过去30年内几乎没有任何一种疾病的增加趋势比肺癌更显著”。那么究竟是什么原因导致肺癌的发病率如此快速地增加呢？

表1-1西方发达国家男性呼吸系统肿瘤的死亡率（每10万人死亡人数）的变化，WHO

续表

【问题1】

如何在临床实践中提出病因假说？

思路1：描述疾病分布（distributionofdisease）是开展病因研究的起点。由于不同的指标只描述了疾病分布的某个方面，因此在疾病分布描述过程中要注意选择合适的指标。疾病分布既反映了疾病本身的生物学特性，也反映了与疾病流行有关的各种因素的综合效应。因此，了解疾病的分布特征，是进行病因学研究的基础。而疾病的流行特征是通过疾病在人群、空间、时间上的分布得到体现的。因此通过描述疾病分布，比较目标人群中时间、空间、人群特征上疾病分布的差异，并与其他人群中该疾病的分布特征进行比较，有利于找到病因假设的线索，然后运用假设演绎法、Mill准则等方法提出假设并进行初步的分析验证。

知识点

疾病分布的描述

对疾病分布的描述过程中可以使用多种指标。如发病率是指一定期间内一定范围人群中某病新发病例出现的频率，是描述疾病发生强度的指标。而患病率指的是某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。患病率与发病率和病程有关。感染率指某时间内被检人群中某病原体现有感染人数所占的比例，其性质与患病率相同。死亡率表示在一定期间内，某人群中总死亡人数在该人群中所占的比例，是反映人群死亡风险的指标。死亡率的高低除了受到疾病风险的影响外，人口的年龄构成也是重要的影响因素。病死率表示一定时期内因某病死亡者占该病患者的比例，反映了确诊某病者的死亡概率，既反映了疾病的严重程度又可反映疾病的诊断治疗水平。

思路2：假设演绎法和Mill准则的运用

对于20世纪30～50年代肺癌发病率大幅上升的可能原因，研究者曾进行过激烈的讨论，当时讨论集中在下列若干原因，可以采用假设演绎法对这些可能的原因进行分析：

可能的原因1：肺癌发病率的增加可能只是诊断水平提高所致。

有研究者认为过去肺癌发病率的增加主要表现在拥有较好的诊断条件的地区肺癌发病率是显著增加的。根据该假设，我们可以推出若干条需要检验的证据（假设演绎）。由假设演绎出的证据：肺癌诊断技术的提高会提高肺癌患者的发现率。事实是20世纪40年代开始，肺癌的诊断方法得到了很大的提高，并且抗生素的广泛使用也使以前常常当作肺炎的病例不再混淆为肺癌，此外疾病报告系统的完善也提高了人群中发现肺癌的比例。例如，从1935年到1954年，新诊断的男性肺癌患者能够被组织学检查确认的比例从44.8%增加到了68.4%。而死因统计中缺少临床证据的因肺癌死亡的比例从32.2%降到了16.6%。从这些数据来看，该证据似乎是成立的。但存在着相反的证据，即单纯诊断条件的差异很难解释过去1930～1950年内肺癌发病率如此大幅度地增长，如在1945年以后，英国国内的肺癌诊断技术和应用程度已经得到了很好的推广，但肺癌发病率依旧持续快速增长，这种趋势难以仅用肺癌诊断技术、诊断条件的提高来解释（表1-2）。类