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缩合反应

广泛含义的缩合反应，是指两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应，或同一个分子发生分子内反应形成新的分子。通常，在反应过程中，同时脱去一些简单的小分子（如水、醇），如醛醇缩合等，也有些是加成缩合，如环加成反应，不须脱去小分子。就化学键而言，缩合反应是构建C—C键和C—X键的常用手段。

缩合反应在药物合成中应用非常广泛，是一个增长碳链、形成分子骨架的重要手段，也是天然药用产物全合成经常涉及的反应类型。本章介绍的内容仅限于形成新的碳-碳键的反应，主要是具有活性氢的化合物与羰基化合物（醛、酮、酯等）之间的缩合反应。

第一节羟醛缩合反应

在碱或酸的催化下，含α-氢的醛或酮发生自身缩合，或者与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β-羟基醛或酮类化合物的反应，称为α-羟烷基反应。但该类化合物不稳定，易发生消除生成α，β-不饱和醛或酮。这类反应又称为醛醇缩合反应（Aldol缩合）。

一、含α-H的醛、酮自身缩合

在碱或酸的催化下，含α-氢的醛或酮可发生自身缩合，生成β-羟基醛、酮类化合物，或进而发生消除反应，生成α，β-不饱和醛酮。

（一）反应机理

含有α-氢的醛或酮的自身缩合，属于亲核加成-消除反应机理。

碱催化反应机理：

在碱性条件下，α-氢的醛、酮易失去一个α-氢，形成一个电子离域的稳定的碳负离子。碳负离子作为亲核试剂进攻另一分子醛、酮的羰基，生成β-羟基化合物。由于β-羟基化合物中，α-氢受羰基的影响，本身具有弱酸性，在碱存在下，极易与β-羟基发生脱水消除，生成更稳定的α，β-不饱和醛酮。

酸催化反应机理：

在酸的存在下，醛、酮分子中的羰基被质子化，并转化成较稳定的烯醇式，后者与另一分子的质子化羰基发生亲核加成反应，生成质子化的加成产物，然后经质子转移，脱水、消除生成α，β-不饱和醛酮。

（二）反应的影响因素

1.醛、酮结构的影响

醛的自身缩合速率较快，若升高温度可使反应平衡向生成α，β-不饱和醛的方向移动。具有α-氢的酮分子间自身缩合的速率较慢，反应活性较醛低。例如，当丙酮的自身缩合反应到达平衡时，缩合物的浓度仅为丙酮的0.01%，欲打破这一平衡，可用Soxhlet抽提、弱酸性阳离子交换树脂等方法除去反应中生成的水，促进反应往正向发展，从而提高了收率。

关于酮的自身缩合，若是对称酮，则产品较单纯；若是不对称酮，则不论是碱催化还是酸催化，反应主要发生在羰基α-位上取代基较少的碳原子上，得β-羟基酮或其脱水产物。

2.反应温度的影响

反应温度对醛、酮自身缩合反应的速率及产物类型有一定影响。对活性醛而言，如果反应温度较高或催化剂的碱性较强，有利于打破平衡，进而消除脱水，得α，β-不饱和醛，例如，在不同温度下，正丁醛的自身缩合反应的产物类型有所不同，80℃下明显有利于消除脱水反应：

3.催化剂的影响

醛或酮的自身缩合反应常须用碱作催化剂，酸催化剂则应用相对较少，较常用的催化剂主要有硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、阳离子交换树脂及三氟化硼等Lewis酸。

（三）应用实例

临床上镇静催眠药甲丙氨酯（meprobamate）的中间体合成就采用了这一反应。在氢氧化钠作用下，丙醛之间发生自身缩合，产率高达90%。

二、不同醛、酮分子之间的缩合

不同醛、酮之间的羟醛缩合称作交叉（混合）羟醛缩合反应。一般地，在酸或碱催化条件下，一分子醛或酮的烯醇负离子作为亲核试剂，对另一作为亲电试剂的醛或酮进行亲核加成反应。交叉羟醛缩合反应存在着化学选择性（即哪一组分发生烯醇化作为亲核体，哪一组分作为亲电体）、区域选择性（在非对称酮的哪一侧形成烯醇负离子）和立体选择性等诸多问题，结果将产生多种区域异构体和立体异构体的混合物，故而应用上较为困难。近年来，区域选择性及立体选择性的醛醇缩合反应已发展成为一类形成新的C—C键的重要方法，称为定向醛醇缩合（DirectedAldolCondensation）。主要有以下几种方法。

1.烯醇盐法

先将醛或酮中的某一组分在具有位阻的碱如二异丙胺锂（LDA）作用下形成烯醇盐，再与另一分子的醛或酮的羰基加成生成缩合产物，实现区域选择性或立体选择性羟醛缩合。

例如，2-戊酮用LDA处理后生成烯醇盐，然后再与苯甲醛反应，形成专一的加成产物1-羟基-1-苯基-3-己酮。

缩合产物的立体化学取决于烯醇盐的构型，在动力学控制的条件下，E-烯醇盐的反应立体选择性得到苏式（threo）产物，Z-烯醇盐的反应立体选择性得到赤式（erythro）产物。

开链的酮一般更倾向于生成Z-烯醇盐，最后得到顺式产物。若变化反应条件，反应的立体选择性也会发生改变。

环状酮只能生成E-烯醇盐，通常以苏式产物为主。

2.烯醇硅醚法

预先将醛或酮中的某一组分转变成烯醇硅醚，然后Lewis酸的催化下，与另一分子醛或酮发生定向羟醛缩合，产物为β-羟