食品毒理学 课件 第五章外源化学物中毒的机理.ppt

对生物膜生物物理性质的影响对膜的通透性的影响：主要是膜蛋白的改变膜通透性：生物膜与周围环境极性物质的交换能力膜的选择通透性生物膜的生物物理性质影响。生物膜的通透性指生物膜与周围环境极性物质的交换能力。膜的选择通透性与细胞的功能有密切的联系。对膜流动性的影响膜的流动性：脂质分子的旋转，沿长轴的伸缩和振荡，侧向扩散运动和翻转运动；蛋白质分子侧向扩散运动和翻转运动膜流动性的生理意义物质运输细胞融合细胞识别细胞表面受体功能的调节检测手段荧光偏振核磁共振激光拉曼光谱激光漂白荧光恢复法电镜冷冻蚀刻技术膜表面的电荷由膜表面的糖脂、糖蛋白形成的极性基团构成膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表面的结构和功能对膜表面电荷的影响第五节外源化学物与细胞钙稳态紊乱123细胞内钙稳态细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性钙稳态失调与细胞凋亡一、细胞内钙稳态细胞内钙离子的形式：结合钙——与蛋白质结合与钙结合的蛋白有两种类型一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上二是结合在可溶性蛋白质上离子钙——具有生理活性正常情况下游离的钙离子的浓度：细胞在静息状态下细胞内：10-7mol/L细胞外：10-3mol/L细胞处于兴奋状态下细胞内10-5mol/L细胞内钙稳态在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。细胞内钙的功能Ca2+信使传导途径：Ca2+与钙结合蛋白:如钙调蛋白(CaM)Ca2+与cAMP（环磷酸腺苷）Ca2+与蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)Ca2+与离子通道二、钙稳态失调的机制钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶损伤细胞骨架损害线粒体与细胞凋亡有关细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性重金属离子农药四氯化碳重金属离子主要有铅和镉。铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca—依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。镉可使CaM含量减少。表现为免疫系统、雄性生殖系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。农药拟除虫菊酯为神经毒化合物，有研究发现它可使神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制Ca2+，Mg2+-ATPase、CaM和磷酸二酯酶(PEE)有关。当然，拟除虫菊酪对钙稳态的影响有复杂的机制，且与其具体化学结构有关。四氯化碳它可抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。其机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基，后者攻击Ca2+-ATPase上的巯基，使酶活性下降；另外，Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。细胞内钙稳态的失调细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。细胞内钙稳态失调与细胞凋亡钙稳态失调的机制钙稳态失调学说Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。具体表现对代谢能量的影响微管功能障碍水解酶激活1.对代谢能量的影响胞浆高Ca2+浓度通过单转运器使线粒体Ca2+摄取增加，抑制ATP的合成。Ca2+由于激活线粒体脱氢酶引起内膜氧化损伤而使能量储备耗竭。胞浆Ca2+持续性性升高，势必促使Ca2+-ATP酶的作用加强以除去过多的Ca2+，ATP的消耗也相应增加。2.微管功能障碍胞浆Ca2+无控制的升高引起的细胞损伤也涉及微管的解聚。肌动蛋白丝的整个细胞通过骨架蛋白