食品毒理学 课件 第六章 外源化学物毒性作用的影响因素.ppt

机体和环境的许多因素都可以影响化学物的毒作用物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素一、物种间遗传学差异：不同物种（species）、品系（strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源性化合物代谢转化方式和转化速率存在差异代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。2-乙酰氨基芴[wù]——羟化（小鼠、大鼠、狗）→硫酸酯→致癌2-乙酰氨基芴→不能羟化（豚鼠）→不致癌解剖、生理的差异：物种间遗传学差异：.代谢途径相同，代谢速度不同。保泰松在体内的半衰期。3h6h6d2.个体差异：主要取决于遗传因素。有些毒物的毒性，有明显的性别差异。个体差异还表现在不同的免疫状态对毒物的影响。取代基的影响异构体和立体构型同系物的碳原子数和结构的影响分子饱和度与营养物和内源性物质的相似性一、化学结构HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血机能例1麻醉作用1、取代基的影响苯的毒性苯对中枢神经系统产生麻痹作用，引起急性中毒。长期接触苯会对血液造成极大伤害，引起慢性中毒。引起神经衰弱综合症。苯可以损害骨髓，使红血球、白细胞、血小板数量减少，并使染色体畸变，从而导致白血病，甚至出现再生障碍性贫血。LD50:3306mg/kg(大鼠经口)；甲苯的毒性对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。急性中毒：短时间内吸入较高浓度本品可出现眼及上呼吸道明显的刺激症状、重症者可有躁动、抽搐、昏迷。急性毒性：LD505000mg/kg(大鼠经口)；慢性中毒：长期接触可发生神经衰弱综合症，肝肿大，女性月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血机能例2具有形成高铁血红蛋白作用1、取代基的影响苯胺的毒作用主要因形成的高铁血红蛋白所致，造成组织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统和其它脏器损害。毒性：中等毒性。急性毒性：LD50442mg/kg(大鼠经口)；卤素具有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素会使分子的极化程度增加，更易与酶结合，使毒性升高。烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3ClCH2Cl2CHCl3CCl41、取代基的影响2、异构体和立体构型：异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位邻位间位，分子对称的不对称的。3、同系物的碳原子数和结构的影响烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多?毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速降低)。4.烃基（甲基：-CH3；乙基：-C2H5）烃基化合物大多溶于脂肪而难溶于水。含有烃基结构的化合物均可增高其脂溶性，渗透力增高，毒性随之增加。对非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增加，易于透过生物膜毒性增强。但是烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性变化。5.羟基芳香族化合物中引入羟基，分子极性的增加，毒性增加。苯→苯酚，后者呈弱酸性，易于与蛋白质中碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，导致毒性增强。6.酸基与酯基酸基：羧基和磺酸基酸基引入分子可导致分子的水溶性和电离度增高，难以吸收和转运，毒性降低。酸基经酯化后，电离度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。7、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。8、与营养物和内源性物质的相似性某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。研究化学结构与毒作用的意义通过比较，可预测新化学物同系物生理活性推测化学物的毒作用的机理按照人类要求生产高效低毒的化合物二、理化性质溶解度分散度挥发性比重电离度和荷电性一、溶解度脂水分配系数一种化合物的脂水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化合物的亲脂性或亲水性化学物的脂水分配系数大小与其毒性相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大、毒性越大毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度