端粒酶抑制与肿瘤治疗的研究进展.pdfVIP

维普资讯 医学 ·老年医堂 避 生 星 — — 107—— 端粒酶抑制与肿瘤治疗的研究进展 吉林大学第一临床医学院血液肿瘤科 (130021) 杨 波综述 王冠军审校 摘 要 端粒酶的激活与肿瘤的发生、发展密切相关。尽管端粒酶在癌变过程中作用的分子机制尚未完全阐明，但大 量实验证实端粒酶是一个理想的肿瘤治疗靶点。近年来人们尝试了许多方法抑制肿瘤细胞端粒酶活性，所产生的肮肿瘤作 用并不完全一致。抑制肿瘤细胞端粒酶活性诱导细胞周期阻滞和 (或)凋亡主要表现为两种形式即迟发型和即发型。此 外 ，端粒酶活性抑制可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。阐明端粒戴帽状态及端粒酶作用分子机制，建立针对端粒酶 的高通量药物筛选法以及应用人癌动物移植模型进行体内药物抗瘤活性评价是端粒酶抑制剂开发中的三大方面。 关键词 端粒酶；肿瘤；治疗 非永生化细胞随着分裂会出现端粒缩短，而癌 阐述。 细胞通过维持端粒获得了无限增殖能力。绝大多数 端粒酶是一种专一的逆转录酶，主要成分是 肿瘤细胞是通过端粒酶活化来稳定端粒的，仅有少 RNA (hTER)和蛋 白催化亚单位 (hTERT)，如 数肿瘤是以重组等非端粒酶依赖性端粒维持机制起 hsp90、P23、TEP1等 J端粒酶相关的调节蛋白也 作用。相比较而言，肿瘤起源的相应正常体细胞缺 参与酶活性的调节。虽然癌变过程中端粒酶活性上 乏端粒酶活性。因此，永生化表型的获得被看作是 调的分子机制尚未完全认识，但近几年的研究使人 细胞逃离衰老，细胞周期和增殖过程失调节的结 们对端粒酶活性的调节已有了初步了解。端粒酶表 果。 达的调控主要是在转录水平。另外，还包括基因扩 大量实验研究表明，端粒酶是开发新型抗肿瘤 增、RNA剪接和翻译后修饰调控。目前已在 以上 药物的理想靶点，通过抑制端粒酶活性达到抑制肿 这些调控水平均进行了抑制端粒酶活性的研究。随 瘤细胞生长就成为各种端粒酶抑制剂的作用原理。 着对端粒酶活性调节研究的深入，有望开发出靶向 表 1中列出了抑制端粒酶活性的作用靶点。 端粒酶的良好的抗肿瘤药物。 表 1 抑制端粒酶活性的靶点 1 针对端粒酶主要成分的肿瘤抑制靶点 靶点 抑制方法 1．1 以人 hTER为靶点 1 端粒酶核心成分 端粒酶是以其 自身的RNA组分为模板，复制 a hTER 反义策略，2—5A—ODN、2 OmeRNA 合成端粒序列。因此阻碍hTER作为模板的功能就 b hTERT DNhTERT、针对 hTERT的核酶 能限制端粒酶合成端粒的作用。 2 端粒 Feng等用反义hTER转染HeLa细胞后，发现 a 鸟嘌呤四联体 卟啉、五环吖啶、蒽醌类 端粒DNA序列逐渐丢失和端粒酶活性下降，转染 b 戴帽状态 PirlX1 c 化疗药物 顺铂、拓扑异构酶抑制剂 细胞在增殖23~26次后细胞开始死亡。有趣的是， 3 天然化合物 茶素、端粒抑素、槲寄生 Kondo等应用同样的反义hTER处理神经胶质瘤细 4 小分子 AZI、BIBR1532、小檗碱衍生物 胞观察到了相似 的结果；细胞增殖 30次后，出现 5 表达调控机制 转录因子、激素、维甲酸、格尔德霉素 了2种不同现象的细胞亚群，一个亚群发生凋亡， 6 诱导凋亡