X-连锁无丙种球蛋白血症的研究进展.docVIP

X-连锁无丙种球蛋白血症的研究进展 【摘要】X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagaaglbulineia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病中的，又叫Brutn病。近年来，Brutn酪氨酸激酶（Brutn’sagaaglbulineiatyrsinekinase，BTK）基因突变B细胞发育障碍… 【摘要】 X-连锁无丙种球蛋白血症（X- linked agaaglbulineia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病中的，又叫Brutn病。近年来，Brutn酪氨酸激酶（Brutn’s agaaglbulineia tyrsine kinase，BTK）基因突变B细胞发育障碍，产生免疫球蛋白。本文就近年来对BTK的遗传学特性、基因突变分析、分子致病机制及诊断和治疗等的进展作一综述。 【关键词】 X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；Burtn酪氨酸激酶（BTK）；诊断；治疗 【Abstrat】 X-linked agaaglbulineia（XLA ）belngs t the priary iundefiieny disease（PID），hih alls Brutn disease.Reently，it an nt generate iune glbulin，beause f the utatin f the Brutn’s agaaglbulineia tyrsine kinase （BTK） gene，hih leads t develpental disrder f the B ell.This artile revies the geneti haraters，utatin analysis，leular pathgeni ehanis and therapy f the BKT gene. 【Key rds】 XLA；BTK；diagnsis；therapy X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agaaglbulineia，XLA），又称Brutn无丙种球蛋白血症，是最早的人类原发性免疫缺陷病（priary iundefiieny disease，PID），Brutn（1952年）首次报道。患者临床上以反复细菌感染为特征，血清中免疫球蛋白降低或，对抗原刺激产生抗体应答，血循环中B淋巴细胞，淋巴结及淋巴组织生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但前B淋巴细胞，T淋巴细胞及功能。典型病例为出生后半年左右开始反复化脓感染（如肺炎链球菌或嗜血流感杆菌）或迟至幼年发病，患者体内缺少成熟B细胞，上自主产生免疫球蛋白，免疫替代疗法维持体液免疫。该病严重危害患者健康，危及患者生命。80%～90%［1］临床诊断病例可检出致病基因BTK突变，而10%～20%［1］的病人问题，有显示常染色体编码Igφ［2，3］、μH［4］和L的基因突变。 1 BTK的遗传学特性大多数PID的遗传，几乎均为单基因遗传，多数为常染色体隐性遗传，为X连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的报道。60%的PID突变基因的DNA序列已被克隆，突变位点（包括突变基因定位的染色体节段和基因位点）和突变（单个核苷酸缺失、替代、插入、移码突变、无义或错义突变等）也已［5］。在H PID专家委员会的下，成立了疾病基因库，记录登记全球范围的PID基因突变及其类型。多基因遗传性PID的较，至今尚无确切的报道。 1.1 BTK的蛋白结构 BTK蛋白为B细胞信号传递系统中的蛋白，属于非受体型蛋白酪氨酸激酶Te家族的一员，该家族的还包括TE、ITK/TSK/ET和BX。Te家族蛋白酪氨酸激酶包括5个不同的结构区段（见图1），从N末端起为PH（plekstrin hlgy；PH）段，约有120个氨基酸，TH（Te hlgy；TH）段约有60～80个氨基酸SH3（Sr hlgy3;SH3）段约有60个氨基酸，SH2段约100个氨基酸，激酶催化段约280个氨基酸［6］。 图1 BTK蛋白的组成（从N端开始）包括5个区域：PH、TH、SH3、SH2和激酶区。 注：图上边的数字代表各段的氨基酸长度，图下边的数字代表不同的外显子及其的位置。 BTK蛋白的空间结构多数已测明，包括PH区、TH前半部、SH3区和激酶催化区［7］，SH2结构可借用蛋白激酶的类似结构。三维空间结构可用于分析突变的蛋白空间结构的。 1.2 BTK基因的分子结构及其突变分析 在20世纪80年代，多位学者应用DNA多态性标志分析的方法，地将XLA的缺陷基因定位于X染色体中部（Xq21.3-22）的2区域内［8］。Vetrie等用定位克隆方法在XLA病变基因区内分离鉴定了新的基因，该基因表达于人各期B