后天与先天的对决%3a慢性淋巴细胞白血病的微环境.pdfVIP

。薹ii曼羞垦变鎏耋叁二婺童塞塞二薹麴二 后天与先天的对决：幔性淋巴细胞白血病的微环境 JanA 戴 Burger 一直以来，^们专注于研究CLL的内在因素如遗传学改变、抗细胞树亡蛋白及白血病细胞信号传导 异常等，然而．在过去的十年里，来自于白血病微环境的外部信号在cLL及其他B细胞肿瘤的疾病进展方 面起到重要作用越来越明确。闻此，人们越来越重视对于cLL馓环境的探索与研究。本文强调了cLL微环 境中关键的细胞和分子交互作用途径。目前已有体内及体外模型研究用于寻找靶向治疗压药物测试。临 床t．CXCR4拈抗荆厦小分子B细胞受体f H3K s)拮抗刺是目前用于靶向治疗cLL细胞与微环境特异性交互作崩最为先进的药物。临床前期殛临 床一期实验表明CLL高危患者在一定程度上受益于上述药物的治疗。这些发现表明白血扁的遗传与环境因 素、先天与后天的相互作用央定TCLL疾病的进展。 引言 在骨髓及淡缓淋巴组织中．CLL细胞与微环境中的闽质细胞、基质等在细胞殛分子水平上相互作 用，体外模型厘基因表达谱(GEPs J已经明确TCLL细胞与微环境交互作用的羌键途径(圉I)。这 些相互作用影响TCLL细胞的生存、增值，并使其具有抗药性CLL常规治疗后仍有残留病灶可能与 此有关。其中重要的细胞成员有间叶基质细胞单核细胞来源的NLCs和T细胞。B细胞受体(BCR) 3K 8)起着重要的作用。趋化因子受体如 在维持厦扩展CLL克隆(包括其下游的激酶如Syk、btk和PI 活化CLL细胞、健进其免痉汉别和(或)生存及扩散。复杂的是，cLL细胞并不屉作为单纯的“种子” 生存在徽环境提供的“上壤”中。在BCR括化基础上．CLL细胞分泌如CCL3等细胞因子通过吸附其附 屉的细胞如T细胞、单核细胞等影响徽环境。临床上．目前对于徽环境的最先进的分子靶向治疗药物是 CXCR4拈抗荆和B细胞激酶抑制剂．其可以打破CLL细胞与微环境之间的循环调控，在初期临床试验中 已经得到了夸人鼓舞的效果。这些研究表明，CLL微环境已经成为一十快速发展的研究领域。 黑 型‰～ 蠢)嚣 BCR 一咖。_ 掣){ BMSC 471 ‘第53届美国血液年会“教育文集汇编 一必出幽掣型邕盟掣=必盥幽必必掣型盟掣型幽竺型幽掣些掣磐型型掣幽型型幽幽幽掣幽幽业幽掣掣型盟幽卫L_-—-___———————_——————————————————————-—-——_·一 图1骨髓和戚淋巴组织微环境中的CLL细胞与基质细胞之间的分子相互作用对于CLL细胞的生存、增值、归巢及组织 配体(粘连蛋白和血管细胞粘附分子)共同构建细胞与细胞之间的粘附。NLCs也表达肿瘤坏死因子家族成员BAFF 得以与基质细胞表达的配体CD31相互作用。CD38的结合可以激活ZAP-70及下游的生存途径。自身或是环境中的抗 原被认为是CLL克隆增殖及活化过程中的重要因子，其主要通过活化BCR及其下游的激酶而完成。刺激B细胞受体复 诱导CLL细胞分泌趋化因子(CCL3 CCL4和CCL22)募集免疫细胞从而同种相互作用。在CLL增殖中心可发现大量 CD40L+瑚胞，其可以通过CD40与cLL细胞相互作用。 CLL的细胞微环境 BMsCS和其他的MsCs 造血干细胞提供附着点及生长因子。在CLL，骨髓间质细胞起到类似的作用，CLL细胞会类似于正常造血 干细胞一样寄宿于间质细胞内。接受其营养并逃避细胞毒性物质的破坏。CLL细胞与骨髓问质细胞有很强 的亲和力，与骨髓间质细胞共同培养时，可见一部分CLL细胞自发快速的迁移并粘附在间质细胞下层或底 质细胞对其的保护作用主要依赖于CLL细胞