nrf2-ar通路对戊四氮点燃小鼠癫痫模型的脑保护作用及其机制研究.pdf

目 录 中文摘要…………………………………………………………………．1 英文摘要…………………………………………………………………．．4 研究论文NRF2-ARE通路对戊四氮点燃小鼠癫痫模型的脑保护作用及其 机制研究………：……………………………………………．7 日|J 前 吾……………………………………………………………………………………7 言…………………………………………………………………一7 材料与方法………………………………………………………………8 结 果…………………-……………………………………………………………．17 附 图…………………………………………………………………19 附 表…………………………………………………………………………………．26 讨 论…………………………………………………………………………………．27 结 论…………………………………………………………………………………．30 参考文献……………_………………………………………………30 综述NRF2／HO．1通路与癫痫…………………………………………．．34 致谢……………………………………………………………………………………………．42 个人简历………………………………………………………………一43 中文摘要 Nrf2．ARE通路对戊四氮点燃小鼠癫痫模型的脑保护作用及其 机制研究 摘 要 目的：癫痫是多种病因引起的慢性脑部疾病，通过引起大脑神经元反 复地、过度地超同步化放电，导致中枢神经系统功能短暂性失常的临床表 现。近年的研究结果表明，人体内过多的自由基(FreeRadical,FR)积累与 许多慢性疾病都与有关。氧自由基导致的氧化应激损伤目前已被广泛研究 证实为癫痫发病的重要机制之一。已经有研究证明，无论是癫痫动物实验 模型还是癫痫患者的脑内均存在着活跃的自由基反应，癫痫发作时自由基 进一步明显增加，远远超过机体对自由基的清除能力，导致神经元和线粒 体的损伤，最终可加重癫痫的发生。清除氧自由基、抗氧化的治疗方法能 为癫痫的药物治疗提供新的靶点。 factor 2，NI晓)是细胞氧化应 转录因子NF-E2相关因子0J：F-E2．related 激反应中的关键因子，Nrt2通过与抗氧化反应元件(antioxidant response element，触也)相互作用来调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。既往 研究证实，Nrt2．ARE通路对神经系统疾病如：肌萎缩侧索硬化症(ALS)、 帕金森病、脑出血、脑梗死和脑外伤等，具有很强的神经保护功能，但是 其在癫痫发病中抗氧化应激损伤的相关报道甚少，本实验主要研究戊四氮 作用。使用基因型为NI晓(+)和基因型为Nrn(一)的两种小鼠制作戊四氮 阻断后戊四氮致痫小鼠痫性发作等级、小鼠海马CAl区神经细胞损伤情况 及海马组织中N搀触也通路表达产物血红素氧合酶一l(heme 1， oxygenase HO．1)表达量的变化情况，评价№晓．ARE通路对癫痫过程中神经细胞的保 护作用并对其机制进行初步探讨，为阐明癫痫的病理生理机制提供实验依 据，同时为癫痫治疗提供新的靶点，为抗癫痫药物的选择提供新的思路。 方法：选择实验动物并分组：选择健康成年雄性C57但小鼠，基因型 (Nrf2．KO)小鼠，由河北医科大学动物实验中心及省二院神经内科实验 ±查塑墨 ’， n=30、Nrf2基因敲除小鼠致痫组(N-PTZ)n=30。 模型的制备：癫痫组采用戊四氮慢速点燃癫痫模型：腹腔注射给药： 隔天给药，26天内给药13次，每次均为上午9：0