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糖尿病治疗重要环节----改善胰岛微环境 胰岛β细胞代谢 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽 胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡 成年胰岛正常β细胞是缓慢更新的组织，大鼠增生率3%左右，其目的对抗β细胞的正常丧失、体重的增加和胰岛素抵抗的功能性负担 胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，而当凋亡占优势时,β细胞急剧减少,功能缺陷,导致2型糖尿病的发生。 阻止β细胞破坏、促进β细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施。 胰岛微环境 葡萄糖毒性 血管内皮细胞功能紊乱 炎症因子 胰岛素抵抗 脂代谢紊乱 氧化应激(线粒体、内质网） 胰淀粉素 胰岛微循环 胰岛内血管丰富，有细动脉直接供血 胰岛内毛细血管壁多孔，而围绕外分泌组织的毛细血管少孔或无孔。这些孔使毛细血管具有高度的通透性 胰岛只占胰腺容量的1%~2%，但胰岛血流可占胰腺血流的10%~20% 调节胰岛血流量的因素也可影响胰岛素分泌。在β细胞界面和毛细血管之间有精细的微管，之间含葡萄糖转运蛋白2，大量间质液通过这些微管有动脉流向静脉，并主要由微绒毛上的运输蛋白为β细胞感受葡萄糖所需 糖尿病治疗的目的 肥胖和胰岛素抵抗者中只有15% ～20%最终发展为糖尿病 从其生命的各个阶段采取对应措施保持或补足β细胞数量,可以达到预防和治疗2型糖尿病的目的 糖脂毒性和氧化应激的长期作用,都对β细胞的 存活、再生、肥大、增殖和凋亡起重要作用。 β细胞凋亡 β细胞线粒体DNA损伤直接导致细胞凋亡 淀粉样蛋白的形成可加重β细胞凋亡 高血糖、高血脂、氧化应激、内质网应激和一些细胞因子等可通过一些信号途径导致凋亡。 β细胞凋亡的原因和机制 Inflammation factor and insulin resistance Type 2 DM Pathogenesis PI3K-AKT pathway 胰岛β细胞生理 第一时相胰岛素分泌快速,血糖升高后1～3 min 即开始分泌,大约10 min 内恢复正常。主要生理作用是抑制肝脏葡萄糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症 第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数分钟至数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致。 遗传因素和环境因素损伤胰岛细胞，一旦进展为糖尿病，胰岛细胞凋亡增加。 胰岛细胞本身有氧化-还原穿梭系统，一旦血糖升高，又加重线体粒损伤，胰岛细胞ATP 产生障碍，使胰岛素分泌进一步减少。 Nutrition, Metabolism Cardiovascular Diseases (2006) 16, S3eS6 改善胰岛微环境 改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍调脂、降压 胰岛素强化治疗 抗氧化应激 PLP-1及类似物 PDX-1 自体骨髓干细胞移植 其它移植 2型糖尿病 – 医学治疗仍未达标 强化治疗 单核细胞存在胰岛素受体 胰岛素抑制氧化应激诱导单核细胞功能 胰岛素抑制T细胞活化 胰岛素抗葡萄糖诱导炎症因子作用 抑制ROS 和 O2 产生 快速短效胰岛素可以改善血管内皮细胞功能 胰岛素抑制单核细胞产生过氧化物（ROS） 胰岛素组NF -?B与双链寡核苷酸包含的 NF-?B DNA 结合位点间的相对结合减少 胰岛素强化治疗的益处 精细调节 稳定降糖 血糖波动小 保护血管内皮功能 保护胰岛功能 强化治疗Case 1 男,35岁,糖尿病2年,有家族史,姑为糖尿病. BMI24.8Kg/m2,腰围92cm,BP140/100mmHg HbA1c 9.0% FBG9.6mmol/L,PPG14.4mmol/L L-ARG:omin12.45,2min77.46,4min51.81,6min34.26uU/ml OGTT:30min:15.38,60min26.8,120min26.2 白蛋白尿229微克/分,EKG多导联ST-T改变 治疗经过及随访 胰岛素泵治疗10天(总量35.8u/d) 卡斯平15mg/d 麦特美1500mg/d 金水宝9粒/d 安博为300mg/d 复查胰岛功能: LARG:omin 5.67,2min47.65,4min33.21,6min22.92uU/ml FBG 5.7mmol/L,PPG6.6mmol/L 1月时:来得时12单位/d 微量白蛋白尿109微克/分,EKG多导联ST-T改变恢复正常 半年随访微量白蛋白尿36微克/分, HbA1c 6.1% 1年随访:白蛋白尿20.6微克/分,HbA