儿科学教学课件（暨南大学）遗传代谢疾病概述.pptVIP

第三节 遗传性代谢病 概述 由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 种类繁多，常见有400～500种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断 遗传性代谢病种类 氨基酸代谢病 苯丙酮尿症（Phenylketonuria） 、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、黑尿酸血症 、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、丝氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等糖代谢病半乳糖血症、G6PD缺乏症、果糖不耐受症、糖原累积病等 脂肪酸氧化障碍 肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 尿素循环障碍及高氨血症 氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺陷、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等 有机酸代谢病 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等 溶酶体蓄积症 戈谢病、黏多糖病、 GM1神经节苷脂蓄积症、尼曼-皮克病等 线粒体代谢异常 Leigh综合症、高乳酸血症、线粒体脑病、线粒体肌病 核酸代谢异常 着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 金属元素代谢异常 肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病 内分泌代谢异常 先天性肾上腺皮质增生症（21羟化酶缺乏症、11羟化酶缺乏症、17羟化酶缺乏症） 其他 卟啉病、a1-抗胰蛋白酶缺乏，囊性纤维化变性、葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等 遗传性代谢病的代谢紊乱机理 正常 底物 酶 产物 异常 底物↑ 酶 缺乏 产物1↓ 产物2 可以在婴幼儿期、儿童期、青少年期发病 临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期 急性表现常见急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等 全身各器官均可受累，以神经系统和消化系统的表现较为突出 部分有容貌异常，毛发和皮肤色素改变。 部分可在婴儿早期出现症状和体征（如下） 遗传性代谢病 临床表现特点 遗传性代谢病 喂养困难、食欲差、呕吐、体重不增 嗜睡、惊厥、昏迷 呼吸困难、酸中毒、过度换气 肌张力异常 肝大 皮肤病变、毛发异常 特殊尿味、汗味 黄疸 脱水、持续呕吐、电解质异常 在新生儿期主要临床表现 遗传性代谢病 诊断 主要依赖实验室检查 筛查：如尿液三氯化铁试验、二硝基苯肼试验、乙酸试验、硝普盐试验等 确诊：氨基酸分析、铜蓝蛋白、17羟孕酮等特异底物或产物测定。 串联质谱技术 一次30多种氨基酸、有机酸、脂肪代谢病的检测 气相色谱-质谱联用仪 基因诊断 新生儿筛查 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。 新生儿遗传性代谢病筛查 先天性甲状腺功能减低症 苯丙酮尿症 G-6-PD缺乏症 半乳糖血症 先天性肾上腺皮质增生症等 苯丙酮尿症Phenylketonuria 发病率：我国为1/11000，北方高于南方 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：需早诊断，早治疗 1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 1938年Folling发现病人血苯丙氨酸浓度升高。 1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU病人肝组织不能。 1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。 苯丙氨酸代谢途径 苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸 BH4 对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素 苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸 肾上腺素