磷酸二酯酶单核苷酸多态性与双相障碍的关联分析.pdfVIP

目 录 目 录 正文部分 磷酸二酯酶单核苷酸多态性与双相障碍的关联分析…………………………1 前 言……………………………………………………………………………………………………．1 对象和方法………………………………………………………………………3 结 果……………………………………………………………………………………………………．8 讨 论…………………………………………………………………………………………………．．12 结{仑…………………………………………………………………………………………………．．16 参考文献………………………………………………………………………．17 综述部分 磷酸二酯酶及其抑制剂的研究进展…………………………………………．23 参考文献………………………………………………………………………．30 附录部分 个人简历、硕士研究生期间发表论文………………………………………．35 致谢…………………………………………………………………………………………………．．36 日U 百 磷酸二酯酶单核苷酸多态性与双相障碍的关联分析 研究生：隋净净 导师：李恒芬 郑州大学第一附属医院精神医学科 中国郑州450052 ．■上·J一 刖 吾 Disorder，BD)是一种常见的、呈家族性发病的精神性 双相障碍(Bipolar 疾病，其复发率较高，临床上表现为既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作， 多呈反复交替性出现【卜31。由于其复发频率较高，导致其临床表现更为复杂，治 疗更加困难，预后也相对较差，自杀风险相对较高”】。2004年WHO己将双相障 碍列为世界所有年龄段第12种最常见的中至重度致残性疾病，在美国其终生患 病率为4％【61。 至今双相障碍的病因仍未明，了解其发病机制、探讨防治对策是目前精神 医学和预防医学面临的最大挑战之一。多方面的证据表明，双相障碍的发病由 遗传因素、生活事件、家庭教养方式和病前性格等多种因素共同引起【7。101。研究 发现双相障碍的遗传倾向较单相抑郁更为明显。双相障碍患者先证者的一级亲 属中双相障碍的发生率较正常人的一级亲属高8～18倍。如果双亲均有双相障 碍，其子女发生情感障碍的几率则增)Jn至U50％～75％【11．14】。遗传流行病学研究证 明，遗传因素在双相障碍的发病中起着重要作用，其遗传度为0．70～0．85[15。1印。 因此若可以进一步研究其发病机制，就可为其治疗及预防复发提供新的线索。 随着人们对双相障碍认识的逐步深入和分子生物学的发展，越来越多的证 据表明双相障碍是一种多因素共同参与的复杂的遗传性疾病。近年来对双相障 碍患病易感基因及其多态性的研究成为双相障碍研究的重点和热点。目前已有 研究发现心境障碍的发病机制与单胺类神经递质功能异常有关，而且目前研究 最多的有些抗抑郁药物信号转导通路是环磷酸腺苷通路(cAMP通路)[17-20】。由 于药理学研究发现双相障碍的发病机制与多巴胺、5．羟色胺等神经递质密切相关 日U 百 系统的突触传递包括多巴胺、去甲肾上腺素、5．羟色胺以及谷氨酸等中起着调节 作用【26‘30】，其参与的信号转导通路在心境障碍的调节中发挥关键作用【31。36】。 cGMP的催化水解酶，参与了大量的生理学过程，包括心肌收缩、细胞凋亡、神 经退行性病变、糖原分解和糖异生、脂肪生产作用等，作为哮喘、炎症、性功 能障碍及抑郁等多种疾病治疗的靶点【37-39】。目前根据不同的基因序列、蛋白结 其它PDEs对cAMP和cGMP均可水解。在各个磷酸二酯酶家族内，又分为不同的 磷酸二酯酶亚型【40抛】。其中PDE4主要存在于炎症细胞中，具有A、B、C、D四 种亚型。PDE4通过与其它蛋白如抑制蛋白、活化的C激酶I受体(RACKI