TLRs在系统性硬皮病中表达及意义.docVIP

TLRs在系统性硬皮病中表达及意义 　　摘要：系统性硬皮病是一种以皮肤和内脏多器官进行性纤维化为特征的自身免疫性疾病，其确切病因不明，可能与微血管病变、免疫反应、细胞外基质合成过多相关。近年来，有证据表明系统性硬皮病患者体内Toll样受体明显高于正常人，这些高表达的Toll样受体介导了系统性硬皮病的发生及发展。笔者将围绕Toll样受体的概念、系统性硬皮病中Toll样受体的表达情况及Toll样受体如何通过调节细胞因子表达、介导免疫反应等方面影响皮肤和各器官纤维化的过程做一综述。 　　关键词：系统性硬皮病；Toll样受体；细胞因子：纤维化. 　　系统性硬皮病（systemic sclerosis，SSc）是一种可累及人体皮肤、肺、胃肠道、肾脏等多个器官的慢性结缔组织疾病，主要以各个器官的纤维化为主要特征，其纤维化程度由疾病早期到晚期逐渐进展，疾病发展到晚期，患者的生活质量低下，病情较重，可危及生命，具有极高的病死率。SSc发病病因暂未明确，目前，关于其发病机制有3种主要学说，分别为免疫学说、血管学说、炎症学说。近年来，有学者提出SSc患者体内Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）相较于正常人，呈现出一种高表达状态，这种高表达状态与SSc的发病机制有关。此观点也先后得到了Ciechomska等的支持，他们指出SSc患者体内TLRs高表达，其配体通过与其结合，诱导产生一系列的病理生理学效应，进而导致SSc的发生与发展。 　　1TLRs的相关概念 　　TLRs是一类重要的模式识别受体，介导着机体的固有免疫和适应性免疫。目前研究发现，人体内存在11种TLR，即TLRl-TLRll。先前研究认为，TLR主要通过识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）发挥免疫学效应。近年来，Mills等又提出损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）这一新概念，他们认为TLR除了可识别PAMPs外，亦可识别DAMPs，发挥效应。 　　TLR均为I型跨膜蛋白，由3个部分组成，分别为胞质区、跨膜区及胞外区。其中胞外区富含亮氨酸重复序列，并且都含有3个胞外段辅助蛋白，即MD-l，MD-2，RPl05，参与对PAMP的识别。不同的TLR可识别不同的TLR配体，其中TLRl的配体为三脂酰脂肽，TLR2的配体为肽聚糖、胞壁酸、非典型的脂多糖、糖肌醇磷脂、脂蛋白、酵母多糖、热休克蛋白70，TLR3的配体为双链RNA、PolvI：c，TLR4的配体为LPS、紫衫醇、F蛋白、热休克蛋白60、热休克蛋白70、透明质酸的寡糖、纤维蛋白原、纤维连接蛋白，其他TLRs与SSc关系不大，其配体不在此赘述。 　　TLR通过识别其配体，可发生空间构想变化，活化下游信号传导分子，诱导炎症细胞因子表达，启动固有免疫反应，诱导炎症细胞向局部聚集，产生级联放大的炎症反应。若TLRs与它的传导途径过度异常活化，大量肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎症因子异常产生，诱发炎症反应导致组织的损伤，组织细胞破坏释放的内源性配体又进一步活化TLRs，诱发炎症因子级联反应，从而进一步导致SSc患者体内纤维化的发生。 　　2SSc中TLRs的表达情况 　　大量研究表明，TLR家族广泛存在于组成皮肤的各种细胞中，并且在一些疾病的发生、发展过程中扮演着重要角色。国外有研究者培养SSc患者成纤维细胞，利用PCR技术提取两组细胞的RNA，检测到SSc患者体内编码TLR5及TLRl0的mRNA表达增加，利用Western-blot蛋白免疫印迹技术提取两组成纤维细胞的蛋白，检测到SSc患者成纤维细胞上的TLR5及TLRl0蛋白表达增加。Agarwal等取SSc患者的真皮组织行免疫组化检测，发现真皮成纤维细胞TLR3表达增加，用博来霉素注射法建造的硬皮病动物模型真皮中的TLR3也增加。Sabroe等[8J也提出SSc患者体内TLR2及TLR4表达增加。 　　3SSc中与TLRs结合的配体-DAMPs 　　传统的观点认为TLRs仅识别病毒、细菌等配体，在与感染因素相关疾病的发病机制中发挥着关键作用。但是现在人们认为TLRs同样参与着自身免疫性疾病的发病过程，比如SSc、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。激活这些疾病中TLRs是另一种模式识别受体一损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），这种DAMPs是通过组织损伤、细胞死亡、机械性创伤所产生的分子。它们作为一种内源性“危险信号”激活TLRs后，可使机体产生损伤及免疫方面的变化。Ciechomska等研究发现HMGB-1是SSc模式识别受