雌激素受体GPER在乳腺癌中的研究现状-外科学(内分泌外科)专业论文.docxVIP

重庆医 重庆医科大学硕士研究生学位论文 万方数据 万方数据 英汉缩略语名词对照 英文缩写 BC 英文全称 Breast cancer 中文全称 乳腺癌 TNBC Three negative breast cancer 三阴乳腺癌 GPER G protein coupled estrogen receptor G 蛋白偶联雌激素受体 SERM Selective estrogen receptor modulators 选择性雌激素受体调节 剂 AI Aromatase inhibitors 芳香化酶抑制剂 cAMP Cyclic adenosine monophosphate 环单磷酸腺苷 ER Estrogen receptor 雌激素受体 PR Progestin receptor 孕激素受体 E2 Estradiol 雌二醇 Her-2 Human epithelial growth factor receptor-2 人表皮生长因子受体 2 CAFs EGFR Cancer-associated fibroblasts Epidermal growth factor receptor 肿瘤相关性成纤维细胞 表皮生长因子受体 MMPs OHT Matrix metalloproteinases 4-hydroxytamoxifen 基质金属蛋白酶 羟他莫昔芬 TAM Tamoxifen 他莫昔芬 MAPKs Mitogen-activated protein kinases 丝裂原活化蛋白激酶 ERK1/2 Extracellular-signal regulated kinase 细胞外信号调节激酶 CTGF Connective tissue growth factor 结缔组织生长因子 IGF Insulin-like growth factors 胰岛素样生长因子 HIF Hypoxia-inducible factor 低氧诱导因子 OL Oleuropein 橄榄苦苷 HT Hydroxytyrosol 羟基酪醇 1 雌激素受体 GPER 在乳腺癌中的研究现状 摘要 我们通常认为细胞对于雌激素及其类似物所产生的细胞反应，是 由以 ERα和 ERβ为主的经典的核受体介导的。这些受体除了介导细胞 的基因组效应，还介导一系列“快速”细胞反应，包括 cAMP 的合成和 钙离子的动员等。除了经典的雌激素核受体，通过既往 10 多年的研究 和文献记录，已经确定一种 7 次跨膜的 G 蛋白偶联受体 GPER（曾称为 GPR30），在雌激素的快速作用方面以及细胞的基因表达方面具有一定 的功能。该受体的 cDNA 有多处来源。众多研究团队在后续的研究中陆 续发现，雌激素介导的 ERK1 / 2 的快速激活和 cAMP 的激活，都需要 GPER 的表达。多种 GPER 选择性激动剂以及 GPER 选择性拮抗剂也相继 被发现。 到目前为止，已经发现的 GPER 的作用几乎涉及每一个生理系统， 特别是其在激素敏感的恶性肿瘤当中发挥着重要作用。传统雌激素受 体(ERα与 ERβ)以及雌激素是影响乳腺癌、子宫内膜癌等多种激素敏 感性肿瘤生物学行为的重要因素。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的 重要组成部分，选择性雌激素受体调节剂（ selective estrogen 2 receptor modulators,SERMs）用于拮抗乳腺癌的雌激素信号已经有数 十年的历史，然而对于 ER（-）尤其是三阴性的乳腺癌患者而言，寻找 一个新的内分泌治疗靶点来提高病人的临床预后显得尤为关键。而新 型雌激素受体 GPER 的发现，为我们进一步探究雌激素刺激乳腺癌细胞 进展的机制及乳腺癌内分泌靶向治疗提供了新的方向和思路。 GPER广泛存在于多种不同的组织细胞中，但目前对GPER的细胞内定位 尚没有得到统一的结论，总体来说，目前大多数观点偏向于认为GPER 定位于细胞内质网上。GPER在细胞内主要的信号转导通路包括 EGFR/MAPK通路、AC /cAMP /PKA通路、EGFR/STAT3通路、PI3K/AKT通 路等，其在乳腺癌细胞中通过复杂的分子机制参与了细胞增值、迁移 及肿瘤血管生成的过程。 通过众多的研究我们发现雌激素的刺激导致了 TAM 耐药的细胞中 GPER 表达的上调，反过来又增加了细胞对于 GPER 激动剂的敏感性和反 应性，由此证明 GPER 和乳腺癌 TAM 耐药存在重要的相关性。而在体外 TNBC 细胞系 MDA-MB-468 与 MDA-MB-436 中发现，雌激素可活化 GPER 及其下游的 EGFR/ ERK 信号通路，促进通路下游 cyclin D1/A、Bcl-2、 c-fos 等基因表达，参与 TNBC