肿瘤转移抑制基因KAI1CD82及其与胃癌的关系研究进展.docVIP

肿瘤转移抑制基因KAI1CD82及其与胃癌的关系研究进展 KAI1/CD82基因是一种肿瘤转移抑制基 因，属于跨膜4超家族的成员，通过多种途径抑制肿 瘤转移。KAI1/CD82基因与胃癌关系密切，可作为估 计胃癌预后的一个指标，也是将来治疗胃癌的潜在靶 点之一。 关键词：胃癌；KAI1/CD82；转移抑制基因 R735.2 A 胃癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之 一。导致胃癌预后较差的主要原因是胃癌的高侵袭性、 高转移性及高复发性，肿瘤的侵袭及转移与癌基因的 激活、抑癌基因的失活紧密联系。KAI1 (KangAil) /CD82基因是一种肿瘤转移抑制基因，是1995年Dong 等从转移受抑制的前列腺癌杂合细胞AT6.1-1和转移 不受抑制的杂合细胞AT6.1-2和AT6.1-3中分离出的 基因组DNA片段。本文就KAI1/CD82的分子结构和 功能、参与恶性肿瘤侵袭转移的机制、在胃癌中的表 达以及与胃癌的治疗和预后的关系的研究进展作一综 述。 KAI1/CD82基因的分子结构和功能 KAI1/CD82基因位于人类染色体llpll.2，全长约 80kb,由8kb的5?@端、10个外显子、9个内含子和 8kb的3?@端组成。KAI1/CD82基因编码区始于第3 外显子第25个碱基，并一直延伸到第10外显子第75 个碱基。第1个内含子长29kb，几乎相当于其它所有 内含子的长度总和。KAI1/CD82基因的5?@端启动子 长735bp，有一 CpG岛一直延伸到外显子1和内含子 1，无TATA盒和CCAAT盒，但含有9个SP1结合位 点和5个AP2结合位点可与各种转录因子结合，这是 KAI1/CD82基因表达的分子基础。KAI1/CD82基因的 转录起始位点定位于起始密码子第1个核苷酸的上游 第181个碱基。 KAI1基因编码一个由267个氨基酸组成的蛋白 质，其分子量为29.6KD，属于跨膜4超家族 (transmembrane 4 superfamily, TM4SF)的成员，该 家族有32个成员，在一系列生物学过程中包括从精卵 结合到视网膜完整性起着决定性作用。KAI1/CD82含 有由4个疏水区域构成的高度保守的跨膜区 (TM1?\TM4)，还有1个大的和1个小的膜外半环样 结构(EC1，EC2),分别由20?27及75?130个氨基 酸构成。KAI1/CD82基因分布极其广泛，机体大多数 组织中均有表达，如前列腺、肺、肝、膀胱、脾、骨 髓、胎盘、乳腺、胰腺等，其编码蛋白是结构独特的 白细胞表面糖蛋白家族的成员。 KAI1/CD82基因参与肿瘤侵袭转移的机制 2.1调节细胞的粘附功能KAI1/CD82能够促进同 型细胞的粘附，使肿瘤细胞不容易从瘤组织中脱落下 来，阻断肿瘤细胞的脱离并抑制其转移。Wang等［1］ 通过蛋白质组学和糖组学方法分析重组KAI1/CD82N 端糖基化模式，发现N末端有3个糖基化位点，且N 末端糖基化具有高度异质性，可表达多种糖类抗原， 这些抗原决定簇与各种生物学功能相关，包括细胞粘 附和肿瘤转移，并可能影响KAI1/CD82的抑癌能力。 另外，Yoshihama等［2］研宄发现相比KAI1/CD82阴性 的野生型细胞，KAI1/CD82过表达的细胞路易斯寡糖 a/x(SLea/x)表达减少，3-唾液酸转移酶4CST3GAL4) 明显减少，而将ST3GAL4作用于KAI1/CD82阴性的 野生型细胞则能够抑制SLea/x的表达，另外， Yoshihama等发现通过对SLea/x的功能干扰能够抑制 KAI1/CD82阴性细胞对血管内皮细胞的粘附性，因此 Yoshihama 等认为 KAI1/CD82 通过下调 ST3GAL4 而 降低SLea/x的表达，从而降低癌细胞对血管的粘附 性，抑制癌细胞离开血液循环和形成远处转移。 2.2抑制细胞的运动和侵袭体外研究表明， KAI1/CD82过表达能抑制细胞的运动。有研宄发现， KAI1/CD82过表达导致尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂 表面受体(uPAR)活性下降为原来的1/50, KAI1/CD82 不仅与uPAR直接相互作用，而且导致uPAR重新分 布于粘着斑并与整合素ct 53 1相互作用，二者的牢固 结合阻碍了 uPAR与其配体uPA的结合，从而抑制细 胞外基质的蛋白水解。因此，KAI1/CD82通过调整细 胞外蛋白酶的分布抑制细胞侵袭。 2.3抑制整合素的功能整合素是一种膜镶嵌糖蛋 白，在各种类型细胞都有表达。整合素通过与层粘连 蛋白、纤连蛋白等配体结合，调节细胞与细胞外基质 的粘附。KAI1/CD82与整合素形成复合体，进而调控 细胞粘附、运动、分化、信号传导等诸多重要的生物 学功能。Lee等［3］研究发现KAI1/CD82能够减弱整合 素M