蛋白质微秒级折叠过程的模拟研究-原子与分子物理专业论文.docxVIP

山东师范大学硕士学位论文 山东师范大学硕士学位论文 山东师范大学硕士学位论文 山东师范大学硕士学位论文 I I II II 目 录 中文摘要1 Abstract 3 第一章 综述5 1.1 蛋白质的折叠5 1.2 模拟蛋白质折叠的模型7 1.2.1 简单模型7 1.2.2 晶格模型8 1.2.3 去晶格极简化模型9 1.2.4 原子级模拟模型9 第二章 基本理论11 2.1 分子动力学模拟理论 11 2.1.1 介绍11 2.1.2 统计力学理论11 2.1.3 积分算法13 2.2 生物分子的势能函数14 2.3 溶剂模型16 2.3.1 隐性水溶剂框架的关键近似17 2.3.2 广义伯恩（GB）模型的理论基础 17 2.3.4 盐效应20 2.3.5 计算非极化部分20 2.4 GB 模型的应用 21 2.4.1 蛋白质的设计和折叠模拟21 2.4.2 研究大分子的大范围运动21 2.5 构象取样22 2.5.1 高温分子动力学法22 2.5.2 蒙特卡罗（Monte Carlo，MC）方法 23 2.6 构象分析23 2.6.1 相似度测量24 2.6.2 聚类分析24 2.7 模拟所用硬件25 2.7.1 图形处理单元（GPU）：一个数据并行的计算设备 25 2.7.2 CUDA：GPU 计算的一种新架构和可程序化模型 25 2.8 模拟所用软件25 第三章 蛋白质微秒级折叠过程的快速模拟27 3.1 引言27 3.2 计算细节27 3.3 结果与讨论28 3.3.1 模拟的折叠态与实验晶体结构比较28 3.3.2 温度和能量30 HYPERLINK \l _TOC_250001 3.3.3 均方根偏差（RMSD） 32 3.3.4 氢键分析34 HYPERLINK \l _TOC_250000 3.3.5 聚类分析（Cluster analysis） 36 3.4 小结37 第四章 总结与展望39 参 考 文 献41 攻读硕士学位期间发表的学术论文47 致谢49 PAGE PAGE 1 PAGE PAGE 2 蛋白质微秒级折叠过程的模拟研究 中文摘要 在近几年的分子动力学模拟研究中，结合 GPU、新的力场（ff12SB）、新的隐 性水模型（GB-Neck2）实现蛋白质的折叠模拟研究取得了重大进展。GPU 源于加 速图形操作的特殊硬件，在某些特定的方面它具有不同于通用计算的计算能力。 NVidia 推出的 CUDA 程序使 GPU 能发挥远超过 CPU 的计算能力，CUDA 是计算 统一设备架构，也就是一个并行计算平台和可程序化模型。现在许多重要的算法 已经可以使用 GPU 计算，其计算性能比 CPU 高出 1-2 个数量级。计算研究生物 分子的分子动力学模拟需要很大的计算量,在 GPU 中实现分子动力学模拟计算是 最佳选择。新的力场（ff12SB）已经能够合理精确地描述原子间的相互作用。隐 性水溶剂框架是用连续的替代离散的溶剂分子的方法，用溶剂化自由能来描述溶 剂效应，虽然这种框架对真实的溶剂做出一些基本的近似，但是现在发展的隐性 水溶剂模型已经能够很好地描述溶剂效应。例如广义玻恩（GB）模型，它是隐性 水溶剂框架之一，GB 模型近似是基于泊松-玻尔兹曼模型（PB）为物理基础推导 而来。相比于显性水表示的溶剂效应，这种模型提供了一些非常明显的优势：包 括非常低的计算量；更快的构象变换；有效地估算构象系综的相对自由能。结合 这些优势使得隐性水溶剂在实际的生物大分子的模拟研究中是一种非常诱人的替 代方法。 在以前的研究中，α螺旋结构的折叠模拟比β片层结构更容易，这是因为α结构 的折叠时间短且在纳秒范围就能完成折叠，而β结构所需要的折叠时间要更长，它 折叠完成时间是微秒范围。在本论文中，用新设计的原子级模拟的技术路线来进 行含有α，β结构蛋白质的折叠模拟，并得到了折叠态结构。 全文主要包括四个部分。第一部分主要介绍了蛋白质折叠的基本过程和特性， 并叙述了在蛋白质的折叠模拟研究过程中使用的折叠模型；第二部分主要是对分 子动力学模拟理论、生物分子的势能函数、溶剂模型、构象分析的基本理论进行 阐述，并详细介绍了隐性水模型的发展过程；第三部分主要是介绍蛋白质微秒级 折叠过程的快速模拟研究；第四部分是对整篇论文的总结和对发展情景的展望。 其中，第三部分是我在研究生期间做的主要工作内容。使用 ff12SB 力场和广 义玻恩（GB-Neck2）隐性水模型在 GTX670 GPU 上对四个蛋白质 CLN025 (2ZEI)， MHA6 (2I9M)，Trp-Cage (1L2Y)，Villin (3TRW)的微秒级折叠过程进行了分子动 力学模拟。模拟的结果显示我们的方法可以在合理的时间内完成蛋白质的完整折 叠，且模拟