阿帕替尼肝癌临床研究数据解读.ppt

我们可以看到阿帕替尼对受体酪氨酸激酶域的作用机制，它的活性，与舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉非尼相比，VEGFR-2的抑制率从小鼠来说是最高的。不仅是对VEGFR-2的抑制率是最高的，它没有“Off-target”效应,它不像不良反应相对较大的舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉非尼，它除了抑制VEGFR-2这条通路以外，对其他通路没有明显的抑制作用，这就证明了它对抗血管生成作用的精准性。 * 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。改良Fibonacci法 * 阿帕替尼作用机制示意图 Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74 阿帕替尼作用机制 三、研发历程 二、药物研究背景 Ⅰ期临床研究简述 临床前研究简述 Ⅱ期临床研究简述 Ⅲ期临床研究设计 四、总结 一、肝癌治疗现状 作用靶点 IC50（nM）* 阿帕替尼1 索拉非尼2 舒尼替尼3 瑞格非尼4 VEGFR-1 70 -- 2 13 VEGFR-2 2 90 10 4.2 VEGFR-3 -- -- 17 46 PDGFR-β 537 -- 8 22 c-kit 420 68 -- 7 FGFR-1 10000 580 -- -- FLT-3 -- 58 -- -- 1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. *：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度 阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用 细胞株 表型 IC50±SD (μM) A549 EGFR1高表达 25±7.1 SK-OV-3 ErbB2高表达 44±2.8 HT-29 c-Kit、PDGFR中表达 14±2.8 MDA-MB-468 EGFR1高表达 16±1.4 Swiss 3T3 PDGFR高表达 67±4.2 Flt1/NIH VEGFR1高表达（转染） 16.8±3.2 KDR/N1H3T3 VEGFR2高表达(转染) 4.5±1.7 HUVEC VEGFR2高表达(转染) 2.7±1.0 Data on file. 药效模型 剂量 抑瘤率 人胃癌SCG-7901 50-200 mg/kg 39.3-80.7 % 人结肠癌Ls174t 50-200 mg/kg 20.3-83.7 % 人结肠癌HCT-116 50-200 mg/kg 41-81.2 % 人结肠癌HT-29 50-200 mg/kg 37.2-74.5 % 人非小细胞肺癌A549 50-200 mg/kg 29.2-72.8 % 人非小细胞肺癌NCI-H460 100、200 mg/kg 43.1-78.8 % 小鼠肝癌H22 50-200 mg/kg 43.3-84.7 % 小鼠S180肉瘤 50-200 mg/kg 60.3-69.9 % 阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。 Data on file. Tissue Level of YN968(ng/ml) 组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。 Data on file. 阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制） 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。 *：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。 当剂量为850 mg/天时未出现剂量限制性毒性（DLT），850 mg/天为最大耐受剂量（MTD） 1000 mg/天,N=3 750 mg/天,N=3 500 mg/天,N=3 250 mg/天，N=4* 当剂量为1000 mg/天时出现剂量限制性毒性（DLT） 850 mg/天,N=6 起始剂量 研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据 Data on file 健康受试者单次给药 阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3 h；平均消除半衰期为7.9~9.4 h，可支持qd给药。 患者多次给药 连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。 口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态