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内质网应激 生化与分子生物学教研室申宗侯 内质网是真核细胞中的细胞器, 它参与膜蛋白及分泌蛋白质和胆固 醇及其他脂类的合成，也是细胞内 钙离子贮存库。 20世纪70年代开始发现了许多干扰 内质网功能的因素可直接或间接使内质 网中未折叠的蛋白质堆积，使细胞处于 应激状态(ER stress),细胞通过未折 叠蛋白质反应(unfo I ded prote i n response, UPR)来适应内质网应激。 未折叠蛋白质反应途径(UPR pathway)是一种信号转导途径, 最早在酵母中阐明。近年来对哺 乳动物细胞未折叠蛋白质反应途 径的研究也获得了重要成果。 由于强烈的内质网应激导致细 胞凋亡，并且许多人类疾病中也存 在细胞内质网应激，因此对内质网 应激的基础理论研究不仅能阐明其 机制，而且对与内质网相关疾病的 防、治研究也有指导作用 第一节干扰内质网功能的因素 可导数内成网应激诱导来扌弁叠蛋 白质反应 内质网的两大主要功能 内质网是真核细胞的细胞器，它 是内质网膜构成的网状管道。内质 网膜中镶嵌着各种膜蛋白，内质网 腔中也有各种蛋白质，它们与内质 网的功能密切相关。内质网有以下 两大主要功能： （一）内质网参与膜蛋白和分泌 蛋白质的合成并且是新生肽链折 叠、糖基化修饰、亚基组装和蛋 白质质量控制的场所 蛋白质的合成场所是多聚核糖体，即一条 mRNA上结合着许多翻译进程不同的核糖体，从 mRNA的5端向3端核糖体上新生肽链的长度 逐渐增加。膜蛋白或分泌蛋白的新生肽链的N 端是信号肽，信号肽合成后由胞质中的信号识 别颗粒(signal recogn i t i on part ic Ie)介 导，使多聚核糖体附着在内质网膜上:信号肽 通过内质网膜上的易位子(translocon),一 种中间有孔道的膜蛋白，进入内质网腔，并且 引导后续肽链的进入。信号肽完成功能后被内 质网中的信号肽酶切除。 新生肽链在内质网腔中由各种伴侣蛋 白辅助进行折叠，由一系列酶的催化在糖 基化位点进行糖基化修饰。寡聚蛋白质的 组装也在内质网腔中进行。只有正确折叠 合组装的蛋白质才有生物学功能，并被分 拣、投送到高尔基体、溶酶体、细胞膜或 者分泌到细胞外。（图9-1） 易位子复合物核糖体新生蛋白 质肽链ERGdgi coin plexRihjsDniH!ERGICPkisma memhi?in6Mescent 冲twin ckiciiriL/SClSOIT^/ vacjole*ERADTranshoon complex 易位子复合物 核糖体 新生蛋白 质肽链 ER Gdgi coin plex RihjsDniH! ERGIC Pkisma memhi?in6 Mescent 冲twin ckiciiri L/SClSOIT^/ vacjole* ERAD Transhoon complex exit site 9-COPII — \T3=5ielrs I COPI ^^rsicle o 图9-1膜蛋白与分泌蛋白的合成、分拣与投送 伴侣蛋白(chaperone or chaperon)是一大类 在细胞内广泛分布，存在于细胞核、细胞质及各细 胞器，能与非天然构象的蛋白质相互作用，例如， 它们能和内质网内合成之中的肽链结合，介导各结 构域(domain)乃至整个蛋白质分子的正确折叠; 它们能与胞质中合成的线粒体蛋白质结合，使其肽 链保持伸展状态而被转运到线粒体的各个空间；热 休克(heat shock)使细胞内蛋白质变性时，它们 能与这些蛋白质结合，稳定其结构,预防蛋白质变 性后内部疏水基团暴露而发生蛋白质分子间不可逆 的聚集。 内质网中的重要的伴侣蛋白有 ?①免疫球蛋白重链结合蛋白（Bip,又 称葡萄糖调节蛋白78, GRP78）:它能 与新生肽链的疏水基团结合，辅助它 正确折叠，使疏水基团包埋在蛋白质 分子内部。 ②钙联蛋白（calnexin）和钙网蛋白 （cal ret icul in）:糖蛋白肽链的正确折叠 与N糖基化密切相关，内质网中合成的核心N 糖链中最初含有葡萄糖基。介导它们肽链折 叠的活性依赖于钙离子的钙联蛋白和钙网蛋 白能识别并结合含有葡萄糖基核心N糖链，并 使这些葡萄糖基被葡萄糖昔酶切除，肽链才 能折叠。若折叠不正确，葡萄糖基转移酶能 在核心N糖链添加葡萄糖基，上述伴侣蛋白又 能重新介导葡萄糖基的切除及肽链的折叠。 正确折叠的糖蛋白中核心N糖链不会再被糖基 化（图9-2）。 ③肽基脯氨酰异构酶和二硫键异构酶: 它们分别催化肽链中脯氨酰残基的顺 反异构和二硫键异构，使肽链形成天 然构象和热力学稳定的二硫键。伴侣 蛋白在辅助肽链折叠时需ATP。 内质网腔中的环境宀如钙离子浓度和氧化还原状 态(还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比值)有 利于肽链的