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肝肺综合征发病机制和病理生理研究进展 1884年，傅克吉发现肝硬化患者伴有发泡树和慈鲷。死亡后，尸体检查发现肺血管异常扩张。经过Ryden、Calabrest、Berthelot等的研究, 1977年Kennedy等首先提出了“肝性低氧血症”这一概念。1989年将肝脏疾病所引起的各种肺部变化, 统称为“肝肺综合征 (hepatopulmonary syndrome, HPS) ”。HPS的经典定义为慢性肝病或门脉高压患者的肺泡-动脉氧分压差在吸入室内空气时大于20mm Hg, 可伴有或无低氧血症。HPS对于肝病终末期患者的术前评估和术后疗效评判有着重要意义, 近年HPS的研究受到了国内外专家和学者的重视。HPS确切的发病机制尚未清楚, 目前研究主要集中在肺血管异常和低氧血症改变两个方面。现就HPS的发病机制和病理生理作一综述。 1 肺血管异常 1.1 扩张直径 HPS患者死后进行病理解剖, 发现肺毛细血管弥漫性扩张, 直径从正常的8~15μm扩张至20~50μm, 甚至500μm。目前认为肺血管扩张的原因是肝功能受损内环境血管收缩因子和舒张因子之间失去了平衡所致。 1.1.1 nos的组成及作用 NO目前是血管扩张因子的研究热点, 作为第二信使刺激血管平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) , 使环鸟苷酸 (cG-MP) 的水平升高而使血管扩张。临床研究发现HPS患者的呼出气中NO水平升高, 使用NO合成抑制剂美蓝可改善HPS患者低氧血症的表现, 且肝移植后患者呼出气中NO可降至正常, 低氧血症得到改善, 肺内血管扩张和分流血管逐渐消失, 说明NO在HPS发病中起重要作用。NO是以L-精氨酸在一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase, NOS) 的作用下生成的, 生理情况下在体内合成极少量的NO, 主要维持血管张力和机体血液动力学的恒定。NOS有3种异构体形式:神经原型NOS (neural nitric oxides synthase, nNOs) 、内皮型NOS (endothelial nitric oxides synthase, eNOS) 和诱导型NOS (inducible nitric oxidessynthase, iNOS) 。其中iNOS主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞中。肝硬化和门静脉高压时肠道黏膜屏障受损, 同时机体免疫功能下降, 肠道细菌易发生移位, 导致细菌和内毒素入血。内毒素的作用: (1) 增加Toll样受体4 (TLR4) 的表达, 活化免疫细胞, 诱导其大量表达iNOS, 促进NO的生成, 过多的NO具有强烈扩张肺血管作用; (2) 通过激活核因子-kB (NF-kB) 促进iNOS基因的表达; (3) 刺激氧自由基的生成, 并与NO结合形成其毒性代谢产物启动肠黏膜损伤, 加速细菌移位和肠功能障碍。此外NO还参与调节多种炎性介质的合成和分泌, 如前列腺素E2 (PGE2) 、肿瘤坏死因子 (TNF-α) 等, 这些炎性介质都与HPS有着密切联系。 1.1.2 肺血管扩张因子 ET是机体内强烈的缩血管物质, 由21个氨基酸构成, 有ET-1、ET-2、ET-3 3种形式。对于心血管起主要作用的是ET-1, ET-1在机体内有3种受体:ETA、ETB和ETC。ETA主要分布在血管平滑肌细胞上, 产生缩血管效应。生理状况下, ET-1主要与ETA结合发挥缩血管效应。在HPS时, 肠道细菌移位, 进入血液的内毒素能促进分泌ET-1。Koch等研究表明肝硬化患者静脉中ET-1水平升高与肺血管扩张有关。Zhang等研究认为ET-1与ETB结合在HPS发病初期起着关键作用, 这可能是ET-1与肺部上调的ETB结合, 增加eNOS的表达和活性, 使NO产生增多, 引起肺内血管扩张。 1.1.3 -2、ho-3 内源性的CO是由血红素在HO的催化下产生的。HO有3种同工酶:HO-1、HO-2和HO-3。HO-1主要在肺泡、支气管上皮细胞和炎性细胞表达。HPS患者HO-1表达增强, 产生的CO增多。CO和NO一样都是重要的化学气体信使, 通过激活鸟苷酸环化酶等途径, 减少平滑肌中游离钙离子, 而使平滑肌松弛扩张血管。 1.1.4 活性肽设计 ADM最初从人的肾上腺嗜铬细胞瘤提取物中分离出的一种由52氨基酸残基组成的活性肽, 具有扩血管作用。肺组织可以合成和分泌ADM, 其受体也有丰富的表达, 它以自分泌/旁分泌的形式参与调控肺血管张力, 此外ADM还能促进血管内皮细胞合成和释放NO。 1.1.5 胰高血糖素缺乏 胰高血糖血素除参糖代谢外, 还对心血管系统有一定作用。HPS患者对胰高血糖素的灭火出现障碍, 导致机体内胰高血糖素浓度增高, 持续高浓度的胰岛素能促进NO和组胺的合成和释放