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肝硬化患者肠道细菌感染的研究进展 肝硬化患者易感染细菌感染。肠道细菌过度生长, 肠道动力减弱和肠腔渗透性增加导致的细菌易位是细菌感染的原因, 同时也是细菌的副产物内毒素的主要来源。近年大量研究认为肝硬化细菌感染和/或内毒素血症与食管静脉曲张出血、早期再出血、凝血功能异常、血液高动力循环和肝功能恶化有关, 严重影响肝硬化患者的预后, 是造成肝硬化患者死亡率增加的一个重要原因。本文就相关文献综述如下。 一、 内毒素血症对血液动力学的影响 (一) 内毒素式的细菌易位 (Nitric Oxide, NO) 肝硬化时NO的过量产生引起动脉血管扩张是造成高动力循环发生的主要原因。NO过度产生不但降低了血管的收缩性, 同时也降低了对血管收缩药的反应性。细菌易位、门体分流和肝脏清除率减少共同导致了门脉血流和体循环内出现细菌、内毒素和炎性细胞因子, 从而增加肝硬化时NO的产生。过量NO产生损害肠道上皮的完整性, 诱导胃黏膜损害, 分解肌动蛋白细胞骨架, 扩张上皮细胞间的紧密连接, 抑制ATP的生成, 增加肠腔的渗透性, 这些因素又促进了肝硬化时细菌易位的发生。NO的产生增加主要是通过内毒素诱导的细胞因子分泌 (如肿瘤坏死因子) 和GTP环水解酶I途径。GTP环水解酶I能够增加促进NO合成的重要辅助因子四氢生物蝶呤的合成。有研究发现伴有脓毒症休克与不伴有脓毒症休克的肝硬化患者相比, 血管阻力更低。作为内毒素血症标记的脂多糖结合蛋白 (LBP) 的浓度, 在40%肝硬化腹水患者中升高, 而不伴有腹水的肝硬化患者则不升高。说明由于内毒素血症和细菌易位导致NO增加可能会加重门静脉高压程度和导致肝功能恶化。血清NO的水平不但与内毒素血症显著相关, 而且在肝硬化腹水或肾功能衰竭患者中增加, 并且与血清肾素活性, 醛固酮、抗利尿激素和低尿钠相关。选择性使用抗生素预防肠道感染可以使LBP降至正常, 肾素活性和NO降低, 并且增加肝硬化的全身血管阻力。另外的一项研究发现细菌易位到肠系膜淋巴结后, 高浓度TNF-α将导致心指数和门静脉压力增加。在大鼠的门静脉高压模型上抑制TNF-α的产生可以改善血液高动力循环, 甚至降低门静脉压力。通过肠道抗感染治疗可以降低血中NO、内毒素水平, 减轻内脏血管的扩张程度, 同时减少肝硬化腹水的进展, 说明内毒素血症或细菌易位与血液动力学的改变密切相关。应用NOS抑制剂后, 肝硬化的患者前臂基础血流量增加, 应用抗生素进行肠道抗感染治疗后, 又降至正常。一项近期研究说明肠道抗感染治疗可以降低血清内毒素浓度和增加全身血管阻力, 部分改善慢性全身及外周血管扩张和平均动脉压, 减少心输出量和前臂血流量, 降低肝静脉压力梯度。 (二) 肝移植抑制了传统高血压患者血清因子tnf-和il-6表达的变化,容易引起肾功能损害 肝硬化细菌感染的患者, 炎性因子TNF-α参与了门静脉高压时的血液高动力循环的形成。尽管门静脉血流和体循环内没有细菌, 细菌易位也能造成消化道和与其相关的淋巴组织产生和释放TNF-α。自发性细菌性腹膜炎 (SBP) 时出现的肾功能衰竭是严重炎症反应的结果, 与恶化的循环功能失调有关, 主要表现在循环中醛固酮、去甲肾上腺素和血清肾素活性的显著增加, 这是因为肝硬化和败血症共同导致的循环功能失调激活肾素-血管紧张素系统所致。伴有肾功能损害的肝硬化SBP患者, 腹水中的中性粒细胞数量明显升高, 血浆和腹水中的TNF-α和IL-6的浓度也明显升高;肝移植后, TNF-α和IL-6的浓度几乎恢复正常, 同时肾功能也得到改善, 说明肝脏分泌的TNF-α和IL-6对肝肾综合征 (HRS) 的发生起重要作用。严重肝硬化腹水患者C反应蛋白增加, 血清尿素水平增加与血清粘蛋白的浓度升高显著相关, 说明炎症和血液动力学异常密切相关。SBP的患者除了使用抗生素外, 静脉使用白蛋白治疗可以减少肾功能损害的发生。其机制可能不仅仅由于增加了减少的血浆流量, 还可能因为白蛋白与细胞因子或NO的结合及它在败血症过程中的抗氧化作用。细菌感染导致的血管扩张物质和肾血管收缩物质的释放可能是造成SBP发生肾功能损害的另一重要原因。SBP加剧了血液高动力循环, 主要是因为细菌感染引起的有效血流量减少激活肾素血管紧张素系统所致。尽管动脉有效血流量减少和全身血管扩张, 但伴有肾功能衰竭的SBP患者肝静脉契压和HVPG仍然增加, 说明细菌感染对体循环和内脏循环的作用不同。门静脉高压时, 肝内循环相对缺乏NO, 增加了对血管收缩因子的敏感性。缩血管因子ET-1是最强的HSC收缩介质。肝脏的ET-1受体主要位于HSC, 主要调节肝内门脉高压。内毒素自身和细胞因子的释放强烈诱导ET-1的分泌。在内毒素血症时, ET-1与环氧合酶的产物结合增加了门脉血管的阻力。肝硬化患者注射内毒素