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对毒理学量效关系模型的思考
事实上,包括所有应用剂量-反应关系的生物学科,在确定低剂量范围内的剂量-反应关系的性质方面经历了历史的变化。近5~10年毒理学界对毒物兴奋-抑制量效关系模型(Hormesis或hormetic dose-response model)的认可和接受,使统治毒理学长达近一个世纪之久的阈值量效模型受到了巨大挑战。
2002年,Calabrese和Baldwin将毒物兴奋-抑制效应(hormesis)定义为:hormesis是一种适应性反应,其特征是双向剂量效应,刺激反应可直接诱导,也可能是稳态遭到破坏后代偿的生物学过程。反应的幅度及范围一般具有相似的定量特征。hormetic效应是机体重建和维持稳态时,在一定的范围内调整资源分配常用的进化策略。
Hormesis的特征是低剂量兴奋、高剂量抑制,量效曲线呈倒置的U型或J型。Hormesis广泛、频繁出现于各类生物模型、研究终点和受试化学物质、物理因素,hormesis量效关系对非致癌物和致癌物的高度一致性使毒理学家看到了统一非致癌物和致癌物危险评价程序的曙光,而接受Hormesis假说将会对毒理学家带来什么样的挑战,对危险评价程序、毒理试验的研究设计带来什么样的影响,是值得关注的问题。本文就毒理学中量效关系的历史变革、默认量效关系模型选择的标准、接受Hormesis所引发的问题及目前对Hormesis提出的异议作一介绍。
1 低剂量测量的危险阈值:来自试验的一个物
过去一个世纪,毒理学家、药理学家及其他科学家普遍认为量效关系的基本特征是阈值,暴露量超过阈值即引起效应,低于阈值则不出现作用。阈值量效关系模型源于许多生物学现象,量效曲线呈S型,在极端处不对称地接近0或100%。1933年Gadum创造了概率量效关系模型,对S型量效关系进行改进,使之适于实际应用。后来Bliss又进行了改良,使之在生物亚学科中得以广泛应用,成为20世纪毒理学及其相关学科量效关系框架演变的最重要的基础。量效关系的核心——阈值,影响着毒理学研究的目的、毒理实验的设计、生物模型、终点观察指标及样本量的选择,以及如何将高剂量数据外推到低剂量和临床试验的性质。
但在评估低剂量致癌物暴露的危险阈值时,量效关系模型遇到了挑战。此时,国际顾问委员会和美国管理机构(如EPA、FDA)普遍不再采用阈值模型而倾向于采用低剂量线性模型(linearno threshold,LNT)。LNT模型以保护主义者的公共卫生伦理学(LNT模型完全从保护人类健康出发,认为致癌物的暴露剂量越低越好,而不考虑达到这些暴露剂量的经济成本)为基础,但实际上无论是用啮齿类动物的实验室研究还是流行病学研究,都无法证实LNT模型的预测性。
过去几年中,越来越多的生物医学毒理学文献报道了毒物兴奋-抑制量效关系模型。该模型的特征是低剂量产生兴奋效应(刺激反应),而高剂量时产生抑制效应,根据测定终点的不同,曲线呈倒置的U形或J形。其实,早在1887年,Schulz就发现了双向量效关系,1943年,Southan等才创造了hormesis这个名词来定义这一现象,但直到现在,hormesis才受到广泛关注。Hormesis长期被忽视的原因有:hormesis与顺势疗法密切相关,毒理学者及管理部门长期关注毒物高剂量下的作用,试图在传统的危害评价程序中确定未观察到有害作用的剂量(NOAEL)和观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)。这种高剂量的毒理学观念也渗透到实验程序中,使研究者只需采用几个剂量(多数研究只设对照组、2个或3个剂量组)。由于剂量数有限,重点又在于得出NOAEL和LOAEL,因此绝大多数量效关系由于研究设计不周而无法体现hormetic效应。此外,NOAEL及低于NOAEL的邻近剂量常出现低水平的毒性作用,但这些反应较弱,与对照比较无显著的统计学差异。这些因素共同促使在过去一个世纪里,毒理学家错误地认为最基本的量效关系模型是阈值模型而非hormetic模型。
2 缺陷量效关系模型的选择
2.1 计算量效关系模型
缺省(默认)量效关系模型一般是各管理机构在推算毒性物质(非致癌物或致癌物)的可允许暴露量时,在无确凿证据证明相反的情况下,通常采用的量效关系模型。在美国,EPA采用阈值量效关系模型估计非致癌物的暴露量,采用低剂量多阶段线性模型估计致癌物的暴露危险。由于受社会价值因素的影响,在决策制定的过程中,倾向于采用估计低剂量下的高危险的默认模型,由此导致产生相对于其它模型来说更为保守的暴露标准。
2.2 horetic量效关系模型的普遍应用
缺省(默认)模型应该既具有全面的理论基础,又具有实验室或经验数据的支持。具体应该考虑以下8个方面:
(1)该模型在生物模型、观察终点、各种化学物质和物理因素等方面的涵盖性
涵盖性是选择默认模型
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