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额颞叶痴呆的发病机制及au基因突变 影响认知、语言、个性和社会技能的临床综合征。这是一种不同于alzhim疾病的退行性脑瘫，占早期和早期残疾的20%，发病率为15.1/10万人。近年来随着病理、免疫组织化学、分子生物学和影像学技术的不断完善和发展, 对该病的认识进一步深入。 1 tau基因编码 FTD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示额颞叶痴呆与Pick病患者额叶及颞叶皮质5-羟色胺 (5-HT) 能递质减少, 推测额颞叶功能减退可能与5-HT系统改变有关;脑组织及脑脊液中多巴胺释放也有下降, 而未发现胆碱能系统异常。但近年Odawara发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中, 毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少, 尤其是M1型受体。与突触前胆碱能神经元受损不同, 这种胆碱受体神经元损害更为严重, 并且胆碱酯酶抑制剂治疗无效。 Rosso报道245例FTD中, 43%的病例有一级亲属阳性家族史。Morris等在一组22例有家族史的FTD患者中, 发现半数有Tau基因突变。Tau是微管组装和稳定的关键蛋白, 对神经系统的发育和形成起重要作用, 其基因定位于17q21-22, 目前已发现30余个突变位点:外显子1 (R5H、L) , 外显子9 (K257T, L266V, G272V和1260V) , 外显子10 (P301L、S, S305N、S, delK280, delN296, N279K, L284L) , 外显子 10的5’接合位点+3, +11～14, +16) , 外显子11 (L315R和 S320F) , exon 12 (V337M, E342V, E352V和 K369I) 及外显子13 (G389R和R406W) 等突变。FTDP-17即连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆 (hereditary frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome) , 呈常染色体显性遗传。在FTDP-17病人的第17号染色体上已发现Tau基因编码区和内含子的多个错义和缺失突变, 导致Tau功能改变、过度磷酸化, 不溶性Tau在脑组织中聚集, 微管系统破坏, 神经细胞变性、脱失而引起了额颞叶痴呆和帕金森综合征表现。伴有运动神经元病 (motor neuron disease, MND) 的FTD, 基因位于9q21-q22的D9S301和D9S167之间, 但Wilhelmsen发现一个具有Tau和α-共核蛋白包涵体, 且伴有肌萎缩性侧索硬化的FTD家系, 其基因定位于17号染色体Tau基因远端, 而非Tau基因。此外, FTD还与早老素1 (L113P) 突变有关, 缺乏特异性表现型痴呆的基因位于3号染色体着丝粒周围。 2 民神经营病变类型及临床发现 FTD患者脑部大体病理表现为双侧额叶及颞叶前端的局限性萎缩, 灰质与白质均可受累, 脑室扩大。有时可见纹状体和黑质改变, 杏仁核与海马可有明显萎缩, 而Meynert基底核相对完好。光镜下可见萎缩脑叶皮质神经元缺失、微空泡形成、胶质增生和海绵样变, 部分神经元胞浆内含有均匀的界限清楚的嗜银Pick小体, 部分神经元膨胀变性称Pick细胞。检测Pick小体的最佳标志为Tau染色抗体, 泛素也存在于Pick小体内, 但泛素标志与Tau并不一致。Pick小体中α-共核蛋白阴性, 以资鉴别皮质路易小体。1994年Lund和Manchester工作组根据组织学改变将FTD分为3种主要类型:①组织微空泡变型, 以皮质神经元的丢失、表层神经毡海绵样变性或微空泡化为特征, 胶质增生轻微, 无肿胀的神经元, 残留细胞内无Pick小体, 边缘系统和纹状体可累及但轻微。②Pick型, 皮质神经元丢失, 伴明显胶质增生, 可见Pick小体, Tau及泛素免疫组化染色阳性, 边缘系统和纹状体累及明显。③FTD伴MND型, 多表现为微空泡化型, 极少为Pick型, 同时伴有MND的组织病理改变。 FTD及Pick病工作组根据临床征象的解剖部位及病理改变, 提出将FTD相关神经变性疾病分为五种不同的神经病理类型:①Tau包涵体阳性, 不溶性Tau主要为三微管连接重复, 最可能的诊断是:a. Pick病;b. FTDP-17;c. 其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。②Tau包涵体阳性, 不溶性Tau主要为四微管连接重复, 最可能的诊断是:a. 皮质基底节变性;b. 进展性核上性麻痹;c. FTDP-17;d. 其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。③Tau包涵体阳性, 不溶性Tau主要为三和四微管连接重复, 最可能的诊断是:a. 神经原纤维缠结痴呆;b. FTDP-17;c. 其他尚未确认的家族性和散发性额