喹诺酮类药物的热稳定性及热降解动力学研究.docxVIP

喹诺酮类药物的热稳定性及热降解动力学研究 最近，优良品种抗感染药物已经发展成为一种广泛用于临床的全合成抗感染药物。因为它具有广泛的抗菌谱、良好的口服效果、高的药物浓度、游离碱或碱性盐的特性，所以可以迅速分布到不同的组织和长的年份。因此越来越受到药学等研究领域的关注。对其研究报道日益增多,特别是对该类药物的分析方法、药理、药代动力学、质量控制和配伍影响等研究。然而,研究药物的热稳定性和降解函数对药物的稳定性和有效期的评价及药物生产中的质量监控有重要的指导意义。 本文选择依诺沙星、诺氟沙星、盐酸芦氟沙星和氧氟沙星等4种典型的喹诺酮类药物,通过非等温TG-DTG曲线、红外光谱,研究了这4种药物的热分解过程,通过Achar微分法和Coat-Redfern积分法求出其动力学参数,导出了相应的动力学补偿参数,并比较了这4种物质的原料及其胶囊剂的热稳定性。 实验部分 1 试验原料 美国PE公司TGS-2热重分析仪,日本岛津IR-440型红外光谱仪。诺氟沙星和盐酸芦氟沙星原料(武汉滨湖制药厂);依诺沙星原料和依诺沙星胶囊(武汉制药厂);盐酸芦氟沙星胶囊(武汉滨湖制药厂);氧氟沙星原料和氧氟沙星胶囊(北京双鹤药业股份有限公司);诺氟沙星胶囊(浙江传奇制药有限公司),原料药纯度均大于99.2%。 2 静态空气温度 样品用量:3.00～5.00 mg;程序升温速率:10.0℃·min-1;静态空气气氛;温度范围30.0～700℃;失重率α的取值范围:0.1～0.9。 3 数据处理方法 3.1 可能机理函数 对于一般形式的动力学方程式:dα/dT=A/β·e-E/RTf(α),可采用微分法和积分法求解该方程式。将现有的31种不同机理函数f(α)和g(α)及TG-DTG曲线上取得的基础数据,代入微分法中的Achar方程: ln[dα/dΤf(α)]=ln(Aβ)-ERΤln[dα/dTf(α)]=ln(Aβ)?ERT 和积分法中的Coats-Redfern方程: ln[g(α)Τ2]=ln(ARβE)-ERΤln[g(α)T2]=ln(ARβE)?ERT 分别以ln[dα/dΤf(α)]ln[dα/dTf(α)]及ln[g(α)Τ2]ln[g(α)T2]对1/T用自编程序作图,采用多项式进行线性回归,其中微分法和积分法求得的E和A最接近,相关系数γ较大的f(α)和g(α)即确定为该反应的可能机理函数。式中α为温度T(K)时的反应分解率,β为线性升温速率,R为气体常数,E,A分别为表观活化能和指前因子。 3.2 u3000e-1-1-1-2. 若按3.1一般数据处理方法求得的热解为简单反应,则可求出该热分解反应精确的n,E和A值。对任一简单反应,在恒定升温速率下:dα/dT=A/β·e-E/RTf(α),分离变量后进行积分得: ∫α0dαf(α)=Aβ∫Τ0e-E/RΤdΤ(1)∫α0dαf(α)=Aβ∫T0e?E/RTdT(1) 令g(α)=∫α0dαf(α),x=-E/RT,将f(α)=(1-α)n代入式(1),对式(1)左端积分得: g(α)={-ln(1-α)(n=1)(1-α)1-n-1n-1(n≠1) 对式(1)右端积分得: g(α)=AEβE[(-eXx+∫X-∞eXxdx]=AEβEp(x) 将p(x)展开成p(x)=ex[1+2!x+3!x2+4!x3+??],取p(x)近似式前二项,两边取对数得到: log{[1-(1-α)1-n]Τ2(1-n)}=log{AEβE[2RΤE]}-E2.3RΤ(n≠1)(2) log[-ln(1-α)Τ2]=log{AEβE[1-2RΤE]}-E2.3RΤ(n=1)(3) 对一般反应温区及大部分E而言,log{AEβE[1-2RΤE]}为一常数,当n≠1时,将n值代入式(2)在计算机上用自编程序进行循环偿试,在0≤n≤4范围内,n从零开始,每循环一次n值增加0.01,以log{[1-(1-α)1-n]Τ2(1-n)}对1/T作图可得一直线,其中求得的所有动力学参数中相关系数最大的动力学参数即为所求的精确值。同理,当n=1时,利用(3)式,以log[-ln(1-α)Τ2]对1/T作图即可求得相应精确的E,A及相关系数γ。 结果与讨论 1 剩余物的热氧降解 4种药物的TG-DTG曲线如图1所示。图1a显示,依诺沙星有3个热分解台阶,第1步脱去结晶水,失重率7.90%(理论值7.78%),第2步是哌嗪环侧链的断裂和羧基的脱去,失重率24.20%(理论值24.49%),第3步为剩余物的完全热氧降解,其热分解过程如图2(1)所示。从图1b可知,诺氟沙星的TG-DTG曲线上只有两个热分解台阶,第1步是哌嗪环侧链的断裂和羧的脱去,失重率27.02%(理论值26.72%),第2步为剩余物的完全热氧降解,其热分解过程