5-羟甲基-2-呋喃甲醛衍生物的设计合成及降血糖活性研究.docxVIP

5-羟甲基-2-呋喃甲醛衍生物的设计合成及降血糖活性研究 中药瓜奉是甘蔗科植物的干燥成熟果实。它被用作2型糖尿病的治疗，具有一定的疗效。根据活性跟踪研究，其降糖作用的有效程度为5-羟色胺-2-冠朱金（5-hmf）。Du等报道,5-HMF能有效地抑制与糖尿病患者胰岛素抵抗作用密切相关的 TNF-α水平和诱导β细胞凋亡的关键细胞因子 IL-1β水平,是一种作用机制新颖的新型降血糖化合物,此外,5-HMF也是醛糖还原酶抑制剂,可有助于预防和延缓糖尿病并发症的发生和发展。但是5-HMF分子量小、极性强、排泄快、体内半衰期短,而且有文献报道,5-HMF可能有微弱的细胞毒性,以及致突变、致癌等毒副作用。因此,本文作者以 5-HMF 为先导化合物,对其进行结构优化,运用生物电子等排体、前药、拼合设计、孪药等合理药物设计原理,设计合成了14个未见文献报道的5-HMF 衍生物1~14。采用 Balb/C3T3细胞模型对其中8个化合物进行了降血糖活性测试,以期寻找到能提高疗效、降低毒副作用、预防和延缓糖尿病并发症的新型降糖药物。合成路线见图1。 化合物3的合成 1 合成实验 熔点采用YRT-3型熔点测定仪测定,温度未经校正;1H-NMR 谱采用Varain Mercury-300 MHz型核磁共振仪或 Varain Mercury-400 MHz 核磁共振仪测定,TMS作内标;质谱采用Agilent 1100 LC-MS(ESI) 型质谱仪测定。所用试剂均为分析纯或化学纯。 1.1 5-(苄氧甲基)呋喃-2-甲醛(中间体1′)的制备 在100 mL圆底瓶中加入2.0 g(15.8 mmol) 5-羟甲基-2-呋喃甲醛(5-HMF)、20 mL DMF、4.3 g(25.1 mmol)溴化苄,搅拌溶解后加入 2.9 g(12.6 mmol)氧化银,室温搅拌53 h,TLC跟踪检测反应完全。抽滤,向滤液中加入 100 mL水,乙醚提取(50 mL×3),合并有机层,蒸馏水(100 mL×3) 洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压蒸干得中间体1′ 粗品3.45 g,经硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇,体积比8∶1)纯化,得黄色油状物 2.4 g,收率70%。ESI-MSm/z:217.3[M+H]+。 1.2 2-(5-α-氮代苯乙烯基)呋喃甲基苯甲醚(1)的制备 于氮气保护下,在50 mL三颈瓶中加入1.08 g(5 mmol)中间体1′、10 mL二氯甲烷,搅拌均匀,冰浴冷却下,缓慢滴加0.416 g(5 mmol)苯胺和1 mL二氯甲烷的混合溶液,滴加完毕,搅拌30 min,加入1.5 g(12.5 mmol)无水硫酸镁,室温反应3 h。抽滤,滤液减压蒸干得粗品1.47 g,乙醇重结晶得黄色固体(1)1.0 g,收率68%,mp 132.0~133.0 ℃。 1.3 2-(5-β,β-二甲基-α-羟基丙基)呋喃甲基苯甲醚(2)的制备 于氮气保护下,在250 mL三颈瓶中加入4.0 g(0.167 mol)镁丝,滴加10 mL由 20.0 g(146 mmol)叔丁基溴和40 mL无水四氢呋喃组成的混合溶液,加入一小颗粒碘,加热引发反应后,滴加剩余的上述混合溶液,滴加完毕,回流10 min,冷却,向反应液中滴加8.64 g(40 mmol)中间体1′溶于 20 mL无水四氢呋喃的溶液,室温搅拌2 h,TLC检测反应完全。加入100 mL饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯(50 mL×3) 提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸干滤液得粗品3.85 g,经硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)纯化,得浅黄色油状物(2)6.5 g,收率59%。 1.4 5-(2,2-二甲基-1-羟基丙基)-2-呋喃甲醇(3)的制备 在250 mL三颈瓶中加入6.45 g(23.5 mmol)化合物2、120 mL无水乙醇、3.0 g 质量分数10% 的Pd/C,常压氢化48 h,TLC检测反应完全。抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤,减压蒸干滤液,经硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)纯化,得无色油状物(3)1.68 g,收率38%。 1.5 苯乙酰-2-(5-醛基)呋喃甲醇(中间体2′)的制备 在100 mL圆底瓶中加入2.52 g(20 mmol) 5-HMF、20 mL二氯甲烷、5.05 g(50 mmol)三乙胺,搅拌均匀,冰浴冷却条件下,缓慢滴加3.05 g(20 mmol)苯乙酰氯,滴加完毕,室温搅拌20 min,TLC检测反应完全。抽滤,滤液用25 mL蒸馏水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸干滤液得粗品4.93 g,经硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇,体积比8∶1)纯化,得类白色固体(中间体2′)3.6 g,收率73%,mp 142.0~143.0 ℃。ESI-MSm