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水痘-带状疱疹病毒的研究进展 vzv是一种最小的双螺旋性病毒，具有生长缓慢、分布缓慢的特点，并在各种细胞和组织中高速传播，导致细胞间感染。VZV有5种基因型:C (E1/A) 型、J (C) 型、B (E2/D) 型、J2 (M2/B) 型、A1 (M1) 型。它们的地域分布不同, B型和C型主要分布在欧洲和北美, J2和A1型主要在非洲和亚洲, J型在日本。 VZV通过空气传播, 从呼吸道进入机体, 经咽部淋巴组织迅速扩散到循环系统的T淋巴细胞, 继而沿损伤皮肤的感觉神经和血液侵入背根节或三叉神经节, 潜伏在受感染的感觉神经元中, 伴随宿主终生。由于尚不清楚的原因, 潜伏的VZV突然活化, 引起皮肤产生带状疱疹 (Herpes Zoster, HZ) 。HZ的急性期持续3周, 伴有严重的自发痛和触诱发痛 (Allodynia) , 大多数患者在数月内完全恢复。但9%~34%的HZ患者在皮肤损伤痊愈后发展为持续的疱疹后神经痛 (Postherpetic neuralgia, PHN) 。 机体抵抗力下降、恶性肿瘤、慢性肾或肺病、细胞免疫失调和老龄化等是诱导潜伏的VZV的活化的主要因素。活化的病毒首先在感觉神经元胞体复制, 然后沿感觉神经向皮肤扩散, 在感觉神经元支配的相应皮节引起疱疹。根据受感染的外周感觉神经元纤维支配的皮节, 疱疹发生在身体的不同部位, 胸段发生率最高, 为51.2%、依次头面部、腰骶段和颈段分别为18.9%、18.3%和11.6%。 急性HZ转化为PHN的主要危险因素包括:年龄老化、急性痛强烈、疱疹严重和眼部的疱疹等。PHN属于神经病理性疼痛范畴, 据美国统计数据, 在所有各类神经病理性疼痛中, PHN的发病率居高, 仅次于腰背痛和糖尿病神经痛, 每年达50万例。HZ的发病率和疼痛持续时程与年龄成正比:30~49岁为3%~4%, 70~79岁为29%, 80岁以上老人的发病率达34%。 HZ和PHN的病理学研究已超过100年。1860年von Barensprung首先检查了疱疹对感觉神经节的影响, 1990年感觉生理学的先驱者Henry Head和他的同事A.W.Campbel开始系统研究带状疱疹的病因。笔者在Pub Med搜索“Herpes Zoster”一词, 到2013年11月为止, 发表的文章已有13528篇, 绝大多数的文章是有关临床治疗, 而机制研究的文章屈指可数。由于引起HZ疼痛的原因仍不清楚, 至今尚无理想的治疗药物和手段。 一、 小鼠hz模型的建立 由于人类VZV的种族特异性, 在过去的相当长时期里, 一直没有HZ的动物模型, 严重阻碍机制的研究。直至20世纪末, 大鼠和小鼠的HZ模型被成功建立, 为HZ和PHN机制研究提供了条件。带状疱疹产生的过程包括:病毒活化、促细胞溶解的基因表达、病毒在感觉神经节内的扩散和在邻近细胞的复制, 最终导致组织损伤 (局部出血、脱髓鞘、轴突变性、感觉神经纤维和支持细胞的坏死等) , 触发外周和中枢痛相关神经元敏化, 引起强烈的疼痛。 1. 神经纤维缺失造成的病理改变 通过HZ和PHN患者的临床表现、病例分析和实验研究, 为疼痛产生的神经机制提供了重要启示。根据大量的临床资料, 产生PHN的因素可归纳如下:①大多数损害细胞免疫的药物 (如短暂口服激素) 、疾病造成的免疫功能下降、应激 (如配偶死亡或失业) 等因素, 可诱导水痘-带状疱疹病毒的复活。②急性HZ患者感染皮肤的热敏感传入纤维的受损与后期产生PHN有相关性;③糖尿病患者产生PHN的几率比非糖尿病人群高两倍;④HZ的发病率有很强的年龄依赖性。 (1) 病理变化:VZV除了在背根节或三叉神经节的感觉神经元中活化外, 在感染的皮肤、血液单核细胞以及脑脊液中也有病毒的复制。病理性变化表现为:背根节神经元急性出血性坏死和丢失、卫星细胞表达嗜酸性包涵体、外周神经纤维髓鞘变薄局部脱髓鞘和完全转化成胶原。外周感觉神经的损伤是双侧不对称性的, 而且相应脊髓节段的运动神经也受到损伤。此外, HZ患者尸检显示, 损伤不仅发生在外周神经, 几个脊髓节段的同侧脊髓也有损伤, 背角出现明显的皱缩。 PHN患者的皮肤活检表明, 支配皮肤的神经纤维发生明显变化。①几乎所有的支配表皮的神经表达伤害性感受器标记物-钙降素基因相关肽 (CGRP) 。②支配毛囊和真皮乳头 (dermal papillae) 的粗的有髓鞘神经纤维和不通过真皮乳头的支配表皮的较细髓鞘纤维均明显减少, 而表达辣椒素受体TRPV1的无髓鞘纤维增加。③支配真皮乳头的有髓鞘粗纤维的标记物NF呈阴性, 表明粗纤维的缺失。但与正常皮肤比较, 在表皮中有很多细纤维对粗纤维标记物NF呈阳性。这种异常的神经支配可能是由于大小纤维的损伤, 造成残存神经元的无髓鞘轴突长芽重新