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新辅助与辅助治疗的临床研究进展 乳腺癌是一种全身疾病，早期可广泛传播。在术后的系统辅助治疗中，可以去除远处转移的微转移灶，提高患者的无病生存率和总生存率。新辅助化疗又称术前化疗、首次化疗和诱导化疗,是在指局部治疗前(手术或放疗)进行的化学药物治疗。本文对近几年来新辅助化疗在临床的发展进行综述和探讨。 1 联合化疗措施 Gunduz等在动物模型研究中发现,切除乳腺癌原发病灶后,其远处转移病灶的肿瘤细胞增殖指数增高。Fisher等也发现原发灶切除后外周血循环中生长因子的水平增高,从而促进了转移肿瘤的快速增长;而术前应用环磷酰胺(CTX)可阻断转移灶增殖活性的增加,从而有效抑制残存肿瘤的生长。Brock等在动物试验中证实了术前使用细胞毒性药物可提高无复发生存率。因此在手术前微小转移灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时,即开始给予全身的药物治疗(新辅助化疗),可以防止微小转移病灶的癌细胞出现加速增殖。Goldie-Coldman假说认为肿瘤细胞的耐药性源于其基因的自发突变,耐药细胞的数量随肿瘤细胞总体数量的增多而增加。据此假说推理:尽可能早地使用无交叉耐药的联合化疗方案,减小原发癌灶中肿瘤细胞的总体数量可使肿瘤发生耐药的概率降至最低限度。这两种假说是相互统一的,采用适当的术前治疗不仅可以遏制肿瘤的增长,而且能及时防止耐药细胞的产生,这为新辅助化疗奠定了理论基础。 2 早期临床试验 2.1 新辅助化疗方案疗效评价 早期的一些非随机对照试验显示肿块较大的可手术或者不可手术的乳腺癌患者经过新辅助治疗可达到较高的临床缓解率,部分患者获得保乳机会。不同的新辅助化疗方案临床试验报道临床完全缓解率为17%~66%,病理完全缓解率(p CR)为4%~30%[6~9]。但是,这些临床试验样本量较小,非随机性,入组的病例分期不同,并采用了不同的联合化疗方案,较难得到有意义的结论,随后大样本量的随机Ⅲ期临床试验在多个研究中心中进行。 2.2 新辅助化疗的优势 早期的Ⅲ期随机临床试验比较了相同方案在新辅助化疗和术后辅助化疗间的疗效,主要观察终点是无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。NSABP B-18[10~12]是其中的一个重要的临床试验,1 523例T1~3N0~1M0患者随机分成多柔比星+环磷酰胺(AC)×4后手术组和手术后AC×4化疗组,结果显示接受新辅助化疗组的保乳率显著高于辅助化疗组(67%vs.60%,P=0.002)。16年的随访结果显示两组DFS(P=0.27),OS(P=0.90)无统计学差异,而达到p CR者比未达到p CR患者具有较佳的DFS(75%vs.52%,P0.0001)和OS(86%vs.66%,P0.0001)。另一个Ⅲ期随机临床试验———EORTC 10902试验采用4个周期新辅助氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺(FEC)方案,在经过56个月中位随访后,两组在OS(P=0.38),无复发生存时间(P=0.27),局部复发率(P=0.61)方面均无显著性差异,同样达到p CR者具有生存优势。 一项包括了3 946例患者、9项随机研究的Meta分析显示新辅助化疗组和同样方案的辅助化疗组在死亡率(RR=1.00,95%CI:0.90~1.12)、疾病进展率(RR=0.94,95%CI:0.83~1.06),远处转移率(RR=0.94,95%CI:0.83~1.06)上并没有显著性差异,新辅助化疗的优势主要体现在保乳手术比例上。 从这些早期的临床试验我们可以得出:新辅助化疗至少是同常规辅助化疗等效的,其通过降低肿瘤分期可以达到更高的保乳率,同时达到病理完全缓解的患者具有较好的预后(DFS和OS),因此在新一代的临床研究目标主要集中在p CR的提高上,通过加入新的抗癌药物、分子靶向治疗药物、不同给药模式以及延长化疗周期等以求进一步提高p CR。 3 新科技同源化疗的随机试验 新一代新辅助临床试验进行了不同联合化疗方案的比较,并以肿瘤病理完全缓解率(p CR)作为评价疗效的主要指标。 3.1 accog试验 NSABP B-27试验将2 411例可手术的乳腺癌患者随机分成三组:AC×4→手术、AC×4→多西他赛(Doctaxel,D)×4→手术和AC×4→手术→D×4。结果显示AC-D组比新辅助化疗仅用AC者,提高了临床缓解率(c RR)(91%vs.85%,P0.001),临床完全缓解率(c CR)(64%vs.40%,P0.001)和p CR(13.7%vs.25.6%,P0.001)。但是8年随访结果显示新辅助AC组与AC-D组相比,DFS(P=0.29)和OS(P=0.46)无统计学差异。Aberdeen试验[17~19]是在4周期环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和强的松(CVAP)×4后,达到临床缓解者随机分成D×4或者继续CV