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肿瘤并发静脉血栓形成的机制及防治 血瘀形成是肿瘤常见的并发症之一。肿瘤患者的血栓多为静脉血栓,据一项大宗病例研究报道,不同类型恶性肿瘤患者中静脉血栓形成(VTE)的发生率为2.74%～12.10%,而并发VTE可能导致癌症患者死亡的发生率增加2～8倍。血栓形成可谓肿瘤患者的“隐形杀手”。肿瘤并发血栓好发于下肢静脉、浅静脉及一些少见部位,如上臂和胸部,且为孤立,大多容易被忽视。恶性肿瘤猝死患者的尸检表明,肺栓塞的检出率为45%～55%,脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。因此,肿瘤并发血栓形成是一个不容忽视的课题。近年来,有关这一领域的研究进展迅速,本文将就其发生机制及肿瘤并发VTE的防治两方面内容作简要介绍。 1 凝血因子水平 肿瘤复杂的病理生理状况导致其成为一种常见却容易被忽视的获得性易栓症。已有报道,50%癌症患者和90%有转移瘤的患者存在至少1个凝血指标异常。最常见的包括:凝血因子水平升高(如纤维蛋白原,凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ),纤维蛋白降解产物(FDPs)增加和血小板增加。癌症患者高凝状态的发病机制十分复杂,一般的因素如蛋白代谢异常、急性应激反应、坏死、血流动力学的改变(如长期卧床)都会促使凝血反应的激活,但主要因素是由于肿瘤细胞具有特殊的促凝活性,包括肿瘤细胞产生和释放的促凝物质,肿瘤细胞抗凝及纤溶活性的改变,肿瘤细胞直接与内皮细胞、血小板和单核-巨噬细胞系统的相互作用。 1.1 tf的组成性表达 有关肿瘤细胞促凝活性的物质中,目前研究最为明确的是组织因子(TF)。TF是47 ku的跨膜糖蛋白,其通过与凝血因子Ⅶ结合形成复合物,启动凝血过程。生理情况下TF只表达于血管外膜的成纤维细胞和其他一些基质细胞上,但研究显示,在实体肿瘤细胞和急性髓性白血病细胞膜表面,几乎都存在TF的组成性表达。此外,内皮细胞和单核细胞在由肿瘤细胞产生释放的肿瘤坏死因子-α和白介素-1β的诱导下,也表达TF。 另一方面,据研究报道,在癌症患者中,获得性活化蛋白C抵抗现象(APCR)较为常见,有APCR的癌症患者凝血因子Ⅷ、Ⅴ明显增高,许多肿瘤细胞的表面还能产生纤溶酶原激活剂抑制物1和2(PAI-1和PAI-2),均是促使肿瘤患者处于高凝状态的原因。 1.2 膜黏附因子 肿瘤细胞可间接和直接与内皮细胞、白细胞、血小板、单核-巨噬细胞等相互作用:肿瘤细胞可合成和释放炎性细胞因子减低内皮细胞的抗血栓性和增强内皮细胞的促凝活性;可通过膜黏附因子黏附于血管内皮或内皮基质,促使内皮细胞表达细胞间黏附因子,对癌细胞转移有重要影响;肿瘤细胞附着于血管壁后通过释放细胞因子以及促使白细胞和血小板的黏附,肿瘤细胞表达的整合素αⅤβ3与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa桥联能引起血小板聚集,促进局部的凝血激活和血栓形成。肿瘤细胞或肿瘤细胞产物,也可以和单核-巨噬细胞系统作用,诱导这些细胞表达TF。 综上所述,肿瘤本身可以影响止血过程的各方面即凝血过程、抗凝、纤溶和血小板,这不仅造成恶性肿瘤患者的易栓状态,也促进了肿瘤细胞的生长和转移。 1.3 其他治疗措施 肿瘤患者存在多种易发生血栓的危险因素,包括年龄偏大、长期住院或卧床休息、接受大手术、中心静脉置管、心功能不全、淋巴结肿大压迫引起局部血流障碍等,此外,抗肿瘤疗法是导致肿瘤患者易发生血栓的重要因素,包括单一药物或联合药物化疗、激素疗法、血细胞生长因子等。化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等,可改变凝血因子和自然抗凝物的水平,降低纤溶活性和直接损伤内皮细胞。 2 肿瘤并发症血栓形成的预防和治疗 2.1 抗凝治疗的手术时机 如上所述,肿瘤患者存在多种发生血栓的危险因素,处于持续的高凝状态,进行预防性抗凝治疗是十分必要的。2006年NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南已明确提出,诊断为癌症或者临床怀疑为癌症的成年住院患者,如果不存在抗凝治疗的禁忌情况,应该自入院至出院期间均接受低分子肝素(low molecular weight heparins,LMWHs)、戊聚糖钠(pentasaccharide fondaparinux)以及普通肝素(unfractionated heparin)这3种其中之一的预防性抗凝治疗。临床医疗实践中,对于需手术的肿瘤患者,预防性抗凝已证实可降低术后VTE发生率,其疗程一般至少1周,最近的研究表明,治疗延长至4周,可进一步降低VTE发生率(4.8%对12.0%),但仍待验证;对于采用内科手段治疗的肿瘤患者,笔者认为其预防性抗凝的疗程应根据肿瘤负荷决定,即肿瘤未完全消除,预防性抗凝就应持续。关于肿瘤患者出院后是否还需长期预防性抗凝,抗凝治疗的疗程问题,目前尚无统一的指导性意见,还需大规模的临床研究得出结论。 另外,随机对照、双盲试验