新型高选择性2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶的药理分析与临床应用.docxVIP

新型高选择性2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶的药理分析与临床应用 2-aar激动剂可作为抗高血压药物，用于几十年的临床应用。之后,人们发现,以其为代表的这类药物,还具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用。右美托咪啶(dexmedetomidine)是这类药物中发现与应用较晚的一种,它选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1 600∶1;与α2AR的亲和力为可乐定的8倍。其半衰期也较可乐定短,分布半衰期大约为6 min,消除半衰期大约为2 h,药代动力学方面的可预测性更强。美国药品与食品管理局(FDA)于1999年批准,将其应用于成人重症监护病房(ICU)短时间(24 h)的镇静与镇痛。然而,由于其独特的药理学特性,在许多欧洲与美国的研究中,将右美托咪啶应用于FDA规定及产品说明以外的范围,被称为“规定之外(off-lable)”的应用。右美托咪啶尚未在国内上市,国内也缺乏对此药的临床或基础方面的研究。北京大学第一医院麻醉科刚刚完成了其在中国的首 批III期临床试验。相信在不久的将来,我国麻醉医师有可能使用该药,并在实践中获得更多经验。 1 aar激动剂 α2AR激动剂与α2AR结合后,发挥其生理功能。α2AR广泛分布于中枢与周围神经系统及其他器官组织,包括血管、肝脏、肾脏、胰腺、血小板等。脑内的α2AR主要集中在脑桥和延髓,参与交感神经信号从中枢向外周的传递。刺激突触前α2AR,可通过负反馈机制,调节肾上腺素的释放;而刺激突触后α2AR,可引起神经细胞膜的超极化。脊髓内的α2AR,主要位于脊髓后角的突触后膜。 α2AR有α2A、α2B及α2C 3个亚型,不同亚型的分布不同;激动后,所产生的效应也不同。但目前发现的α2AR激动剂,均不具备亚型选择性。3种亚型的α2AR均与G蛋白偶联,通过细胞内不同信号传导机制,产生不同的效应。这些机制包括抑制腺苷酸环化酶活性, 降低细胞内cAMP水平。抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化; 激活钾离子通道, 使细胞膜超极化,减少神经元放电; 抑制电压门控钙离子通道等。 2 执行机制 右美托咪啶作用于脑和脊髓的α2AR,抑制神经元放电,产生镇静、镇痛、抑制交感活动的效应,其他作用还包括止涎、抗寒颤和利尿等。 2.1 激动剂的应用 脑内α2AR最密集的区域在脑干的蓝斑。蓝斑是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位;并且是下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路的起源,后者在伤害性神经递质的调控中,起重要作用。对转基因大鼠的研究表明,右美托咪啶是通过作用于脑干蓝斑核内的α2AAR,而产生镇静-催眠、抗焦虑作用的。近期研究表明,α2AR激动剂能够模拟脑内、对引发并维持自然非动眼睡眠(NREM)起重要作用的特殊区域的活性。用功能性磁共振成像方法,对人类志愿者进行的交叉研究证实,右美托咪啶引起的血流信号与自然睡眠状态下的血流信号相似。 α2AR激动剂具有镇痛作用。有证据表明,脊髓及脊髓上、甚至外周的α2AAR及α2CAR均参与镇痛作用。许多研究表明,右美托咪啶具有神经保护的功能,能够减轻实验动物短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤;但其确切机制,尚在探索中。推测可能与降低脑细胞外儿茶酚胺水平、调节细胞调亡、减少兴奋性神经递质谷氨酸盐等有关。 2.2 不同给药时间和持续时间对患者血压与心率的影响 右美托咪啶对血流动力学的影响,受剂量和给药速度的影响。快速给予负荷剂量的1 μg·kg-1右美托咪啶,可引起短暂的高血压,反射性地降低心率,这种反应在年轻、健康的人群中更明显。这是直接激活血管平滑肌内的α2BAR,产生血管收缩作用的结果。缓慢给予负荷量,给药时间超过10 min,可以减弱这种高血压反应。在其后的持续输注阶段,由于中枢性抗交感和增加迷走活性的作用,血压和心率可发生中度下降。对持续输注阶段,血压与心率降低的另外一个解释为,右美托咪啶发挥类似外周神经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果。右美托咪啶引起的低血压和心动过缓,可以通过补液、使用麻黄素、阿托品等药物得到纠正;但对于存在低血容量或心脏传导阻滞的患者,给予右美托咪啶,可能造成严重后果。 2.3 托咪啶8ngml-1 右美托咪啶对呼吸的抑制作用很弱。对于健康志愿者的一项研究中,靶控输注右美托咪啶8 ng·mL-1(为静脉剂量的5～10倍),仍能够维持呼吸驱动力。另外的个案报道3例,右美托咪啶的使用剂量达到了推荐剂量的10～15倍,在吸入空气的条件下,脉搏氧饱和度及动脉血二氧化碳分压,仍能够维持在正常范围内。 2.4 右美托咪啶对肾上腺素激素的抑制作用 α2AR激动剂通过抑制交感活性,削弱应激反应,减少应激激素的分泌。右美托咪啶与依托醚酯,在化学结构上有相似之处;但右美托咪啶对促肾上腺皮质激素(ACTH)抑制作用,仅为依托醚酯的1/100。ICU中呼吸支持的患者,应