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肠道屏障功能改变的病理生理改变
除了消化、吸收和分泌功能外,肠道还具有重要的屏障功能。在饥饿和营养不良、创伤、严重感染等情况下, 肠道粘膜的结构和功能可能受到损伤, 导致肠屏障功能障碍, 肠道细菌移位, 严重者可导致多器官功能障碍的发生, 因此, 维护肠屏障功能有着重要的临床意义。
1 肠屏障功能的组成
目前, 肠屏障包含肠粘膜的机械屏障、生物屏障、化学屏障及免疫屏障等多层含义。
1.1 保护性溶液胶的制备
肠粘膜上皮是肠屏障中最重要的部分, 它具有吸收及屏障功能。肠粘膜中的杯状细胞分泌的黏液可形成一层保护性黏液胶, 以阻止细菌的穿透。组织灌注不良或较长时间肠内无营养底物, 可导致肠粘膜细胞萎缩, 肠细胞间紧密连接部分离, 增宽与损伤, 将成为细菌与内毒素从细胞旁路进入体内的通路。
1.2 微生态系统
肠道细菌有需氧菌、厌氧菌及兼性菌3种, 他们共同寄居在肠腔内或定植于肠粘膜表面, 形成相对平衡的微生态系统。这种微生态平衡构成了肠道的生物屏障。在正常情况下, 肠粘膜表面生长着大量的厌氧菌, 它们能够抵御和排斥外源性致病菌的入侵, 并产生短链脂肪酸为肠粘膜细胞提供营养成分, 激活肠道免疫系统, 对维持肠屏障功能起着重要作用。
1.3 化学屏障和化学杀菌作用
肠粘膜上皮细胞分泌的粘液、消化液和肠道寄生菌产生的抑菌物质构成肠粘膜的化学屏障。长期禁食和营养不良状态下, 胃酸、胆汁、溶菌酶、粘多糖和蛋白分解酶等物质减少, 化学杀菌作用减弱, 可能促进了外籍菌的过度繁殖。有报道胆酸可降解内毒素分子, 防止其经肠吸收, 胆盐缺乏可引内毒素血症。
1.4 循环免疫高尔夫球场单次给药后,一般在肠腔
肠道是人体内最大的免疫器官。人体内分泌免疫球蛋白的细胞70%~90%分布在肠道, 并且全身约90%的循环免疫球蛋白直接作用于肠腔抗原性物质。肠粘膜表面主要的体液免疫成分是S-IgA, S-IgA与细菌上的特异性抗原结合, 形成抗原抗体复合物并刺激肠道粘液的分泌加速粘液在粘膜表面的移动, 对肠粘膜起保护作用。
2 小鼠肠黏膜透性指标
在饥饿和营养不良、创伤、严重感染等应激状态下, 肠屏障功能将发生一系列病理生理变化, 肠粘膜细胞萎缩、肠壁变薄、肠绒毛短而稀疏, 肠粘膜通透性增大。Johnston等认为, 目前测定尿乳果糖 (lactulose) /甘露醇比值大小可准确反映肠通透性改变。甘露醇的分子量小, 主要通过小肠上皮细胞膜上水溶性微孔而吸收;而乳果糖分子量大, 不能穿过细胞膜和细胞紧密连接, 当肠粘膜受损时, 大分子乳果糖则可通过细胞膜旁径路被大量吸收, 尿中乳果糖/甘露醇比值增大。
2.1 黏膜收缩和棉皮屏障
饥饿和营养不良引起肠上皮细胞DNA含量减少, 蛋白质合成及细胞增生降低, 粘膜萎缩, 减弱了肠粘膜屏障功能;同时肠粘膜分泌减少, 失去了粘液的附着屏障;蛋白质与能量不足降低机体蛋白质水平, 引起淋巴细胞减少、免疫球蛋白水平下降, 巨噬细胞功能不良, 甚至影响肠道和全身的免疫功能。
2.2 保护肠屏障功能
在严重感染、脓毒血症时, 由于细菌内毒素的直接作用及炎症介质和细胞因子的介导, 肠粘膜和粘膜下水肿, 肠绒毛顶部细胞坏死, 肠通透性增加, 破坏肠屏障功能。
2.3 肠道黏膜缺损
创伤、烧伤、辐射等应激情况下, 内脏血流减少, 肠系膜血管低灌注导致胃肠粘膜缺血缺氧, 粘膜上皮细胞凋亡, 粘膜修复能力降低, 肠道屏障功能受损, 通透性增高, 为致病菌入侵敞开大门。动物实验证实, 一定剂量的照射可使肠绒毛萎缩、肿胀、脱落、肠粘膜结构不完整, 肠道通透性明显增加。
3 导致肠屏障损伤的机制
肠屏障功能损伤的机制尚未完全清楚。目前有肠粘膜缺血-再灌注损伤机制、一氧化氮机制、内毒素机制几种假说。
3.1 黄系统发育黄农类
应激和低血容量性休克等情况下, 肠系膜的小血管收缩使肠壁缺血缺氧, 肠粘膜最易受损伤。肠粘膜上皮细胞含有丰富的黄嘌呤脱氢酶, 肠缺血期间, 细胞内大量ATP分解成次黄嘌呤, 促使黄嘌呤脱氢酶向氧化酶转化。组织再灌注后, 氧输送和利用增加, 次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成黄嘌呤, 释放活性氧自由基, 造成组织细胞过氧化或氧应激损伤。
3.2 no对肠屏障的保护作用
目前认为一氧化氮 (NO) 作为生物体内重要的气体信使不仅对维持细胞的生理功能是必需的, 而且在炎症等病理过程中也发挥重要作用。肠道内有许多细胞可产生NO, NO可调节生理状况下的肠屏障功能, 并能下调急性病理生理下的肠上皮通透性。NO对肠屏障的保护机制包括维持血流、抑制血小板与白细胞粘附、调节肥大细胞反应、清除超氧化物等反应性氧代谢产物。然而一些研究结果提示, NO的过度生成对肠屏障的完整性有害。NO生成的持续增加可引起亚硝基过氧化物 (ONOOH) 的过度堆积, 导
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