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肿瘤血管生成的抗肿瘤靶向药物研究进展 手术治疗可以获得令人满意的治疗效果，但约三分之一的肾细胞癌患者在首次诊断时发生转移，或在根治性手术后发生局部复发或远端转移。对这部分患者的治疗仍面临挑战。以白细胞介素-2(IL-2)及干扰素-α(IFN-α)为代表的细胞因子治疗临床控制率只有10%～15%。 1971年FOLKMAN教授提出了肿瘤新生血管学说,指出肿瘤的生长需要有新生血管的支持,而抑制肿瘤的新生血管就可以抑制肿瘤的生长,从而开创了一条治疗肿瘤的新途径。对肾癌发生病因的分子生物学研究发现,多数RCC会发生VHL基因(属抑癌基因)的失活,造成缺氧引导因子-1α蛋白的聚集,进而引起下游的血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和内皮生长因子(EGF)的表达增高。VEGF与受体结合后激活稳定血管的信号系统并促进肿瘤细胞的增殖,PDGF与受体结合后激活血管生长的信号系统并促进肿瘤细胞的增殖,EGF与受体结合后则激活了肿瘤生长的信号系,进而导致肿瘤新生血管形成和肿瘤细胞增殖。 分子靶向药物针对肿瘤发生的信号通路上的一个或多个环节进行阻断,起到治疗肿瘤的作用。和传统的化疗药物相比,分子靶向药物治疗的针对性更强,对正常组织细胞的影响更小,是目前肿瘤治疗的热点。而新的药物筛选技术的出现,极大地加快了这类药物的开发。目前FDA已经批准了6个针对RCC的分子靶向药物用于临床,而更多新的药物临床前、临床研究正在进行中,为晚期肾癌的治疗带来极大的进展。 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、CSF-1R和RET。初期的实验研究发现,舒尼替尼同时具有抗肿瘤新生血管形成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用。在针对舒尼替尼临床应用安全性和有效性研究的国际多中心Ⅲ期试验中,共有750 例既往未进行过治疗的转移性透明细胞癌患者入组,随机接受舒尼替尼或IFN-α治疗,获得的中位疾病无进展生存期(PFS)分别为11个月和5个月,客观反应率分别为31%和6%,统计学分析均显示有显著性差异。服用舒尼替尼组患者中发生严重不良事件(3、4 级不良反应,即需要减量、停药)的情况处于可接受范围,包括中性粒细胞减少(12%)、血小板减少(8%)、血淀粉酶升高(5%)、腹泻(5%)、手足皮肤反应(5%)和高血压(8%)。而后续发表的有关患者总生存期的结果表明,接受舒尼替尼治疗患者的总生存期明显优于对照组,分别为26.4月和21.81月。 舒尼替尼在中国是第二个被批准临床用于晚期RCC治疗的靶向药物,虽然大型临床研究的结果尚未得出,但部分单中心的临床研究结果显示出相似的疗效及安全性,PFS 11月客观反应率17.4%～55%,疾病控制率均超过83%。需要注意的是,国内研究结果显示国人应用舒尼替尼后发生血液学毒性的比例较高,主要表现在发生3～4级中性粒细胞减少和血小板减少的情况均超过20%。而西方学者研究报告中显示的心脏毒性,如射血分数减低,则在国内研究中出现较少。国内研究显示的舒尼替尼在安全性方面的特点,与韩国及日本学者报告的情况相似。 索拉非尼是一种能够抑制细胞内多种丝氨酸/苏氨酸激酶Raf 异构体及其他酪氨酸激酶受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt3 和c-KIT 的小分子激酶抑制剂。在一项Ⅲ期临床研究中,共有905例细胞因子治疗失败后的晚期RCC患者入组,随机接受索拉菲尼或安慰剂。结果显示:与安慰剂相比,索拉非尼显著延长了患者中位PFS(24周vs. 12周)和总生存期(OS)(19.3月vs. 14.3月)。进入索拉非尼治疗组的患者在生存时间方面有30%的提高。这项Ⅲ期临床研究在安全性方面也显示出患者索拉菲尼具有良好的耐受性,出现的3级以上不良反应方面主要有手足皮肤反应(5%)、乏力(2%)和高血压(1%)。 索拉菲尼是第一个在国内获得治疗晚期RCC适应证的分子靶向药物。多中心研究报告显示出优于国外报告的良好的临床疗效和满意的安全性。总客观缓解率为19.4%,疾病控制率为77.4%,中位PFS为9.6个月,1年无进展生存率41.9%,1年生存率73.6%。 由于国人应用索拉菲尼在安全性方面的出色表现,为获得更高疗效,国内不同单位相续开展了索拉菲尼增量研究和索拉菲尼联合干扰素研究。在一项有16例转移性肾透明细胞癌患者参加的研究中,将服用索拉非尼的剂量从标准的800 mg/d逐渐增量至1 200或1 600 mg/d,直至不能耐受或病情进展。结果在16例患者中获得客观有效(完全缓解加部分缓解)7例,临床受益(完全缓解加部分缓解加病灶稳定)13例。但研究中严重不良反应(≥3级)的发生率也相应增加,主要表现为手足