肺动脉高压患者的临床症状及药物治疗.docxVIP

肺动脉高压患者的临床症状及药物治疗 动脉高压（pah）是一种由动脉逐渐阻塞引起的恶性肺血管压（pvr）逐渐增加，导致右心室衰减的恶性肺血管疾病。肺动脉高压的病理生理学特征为由血管重构、血管收缩和细胞增生所致的进行性肺血管阻力升高。主要累及肺动脉和右心, 表现为右心室肥厚, 右心房扩张。肺动脉主干扩张, 周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大, 血管内膜纤维化增厚, 中膜肥厚, 管腔狭窄、闭塞、扭曲变形, 呈丛状改变。肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。肺动脉高压患者预后差, 死亡率高。肺动脉高压的发病机制非常复杂, 目前还未系统掌握, 但至少与以下细胞分子有关, 包括前列环素 (PGI2) 合成酶活性降低致使前列环素I2水平下降、内皮素-1 (ET-1) 水平升高、磷酸二酯酶-5 (PDE-5) 过度表达。近年来, 针对上述途径的一些新型靶向药物的研制和临床试验取得令人振奋的成果, 丰富了肺动脉高压药物治疗手段, 改善了患者预后。现就肺动脉高压新型靶向药物治疗的进展进行综述。 1 前列腺素i受体 花生四烯酸代谢产物前列环素I2主要是由血管内皮细胞产生的强效肺血管扩张剂, 主要靶目标是前列腺素I受体, 前列腺素I受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶, 进而使靶细胞环磷酸腺苷含量升高, 并同时发挥抗血小板聚集、抗增生和免疫调节作用。肺动脉高压患者前列环素合成酶活性和前列环素水平均降低, 从而导致血管收缩和抗增殖能力下降。 1.1 关性静脉治疗 依前列醇 (epoprostenol) 是最早发现的前列环素I2类药物的静脉注射液, 于1997年第一个被批准用于治疗肺动脉高压的前列环素类似物。Homma研究证实依前列醇具有剂量相关性的降低肺血管阻力的作用, 对于重度肺动脉高压患者的疗效是比较好的。Mc Langhlin等随访162例诊断为肺动脉高压且应用依前列醇治疗的患者, 平均36.3个月。用依前列醇治疗的观察组的生存率明显高于对照组, 但该药的缺点是半衰期短, 仅有3~6min, 只能持续静脉注射给药, 一般从小剂量开始, 随后根据药物的不良反应及患者的耐受性缓慢上调, 直至适合患者的稳态剂量;且该药在常温下性质不稳定, 需要每天进行配液, 并且要使用冰袋保持低温, 患者不论在任何时候均需要携带便携式输液泵, 也造成治疗上的不便。这些都是影响该药普遍使用的局限性。 1.2 疗效判定标准 曲前列环素 (treprostinil) 是一种化学性质稳定, 半衰期较长的前列环素类似物, 它可经皮下、静脉、吸入或口服等多种途径给药。曲前列环素在室温下可经微输液泵皮下给药。在一项12周的随机对照试验中, 曲前列环素可改善6 min步行距离、患者症状、生活质量评分和肺血流动力学等指标, 且其疗效呈剂量依赖性。持续静脉滴注的曲前列环素仅在美国获批, 与依前列醇相比其优势主要是减少了药物更替时间 (依前列醇每12~24 h, 曲前列环素每48 h更换1次) 。当患者出现临床恶化时可停用曲前列环素而改用依前列醇。2002年FDA首先批准了皮下注射曲前列环素可用于治疗WHO功能分级II~IV级的肺动脉高压患者, 2005年基于与皮下注射的生物等效性批准了曲前列环素的静脉用药。2009年批准了吸入曲前列环素可用于治疗WHO功能III级的肺动脉高压患者的适应证。最近的研究结果表明口服曲前列环素有改善6 min步行距离和生活质量的作用。由于曲前列环素具有较好的安全性和较易管理的优势, 故其已成为治疗肺动脉高压的一线治疗药物。 1.3 伊洛自由基因子 伊洛前列素 (iloprost) 是一种吸入的直接肺血管扩张剂, 由于其具有较高的肺内选择性, 因而全身不良反应较少。在证明对WHO功能分级Ⅲ级或Ⅳ级肺动脉高压和不能行手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者单药治疗以及与波生坦联合治疗均可有效改善6 min步行距离后, 于2004年作为第一个吸入性前列环素类似物被FDA批准应用于临床。Olschewski等观察63例PAH患者长期应用伊洛前列素的疗效, 2年生存率改善至87%, 其中40例特发性PAH患者2年生存率达到91% (预计生存率仅为63%) , 而且不良反应较轻, 耐受性良好。北京安贞医院观察了25例PAH患者, 随访3年结果证实吸入伊洛前列素可降低肺动脉压力、肺血管阻力, 改善心功能, 提高生活质量。雾化吸入和/或静脉泵入伊洛前列素已成为我国肺动脉高压导致右心衰竭患者首选抢救药物之一。但到目前为止, 吸入性伊洛前列素还未进行过与静脉给药依前列醇或静脉给药曲前列环素的比较研究。伊洛前列素需要通过专用的雾化器给药, 由于其半衰期较短, 故需每天多次吸入 (6~9次) 才能达到临床疗效。如同吸入性曲前列环素一样, 咳嗽是最常见的不