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内皮素受体抗剂治疗肺动脉高压的研究进展 动脉高压（pah）是指由各种原因引起的肺小动脉重建、管腔变细、血流阻碍、肺小动脉阻塞进展，最终导致右腔衰竭的综合征。在肺高血压 (PH) 临床分类中为第一大类。临床常见症状为呼吸困难、乏力、胸痛和晕厥。肺动脉高压的病理改变包括肺动脉内皮功能障碍, 成纤维细胞和平滑肌细胞的激活, 循环中前体细胞及各种炎性反应的激活以及肺动脉收缩、血管重构、血栓形成。迄今为止, 三条主要信号通路致肺动脉高压的病理过程并影响预后。分别为前列环素通路、内皮素-1 (ET-1) 通路和一氧化氮 (NO) 通路, 此三种机制均加速血管重塑。故治疗策略中对应三类靶向药物:前列环素类、内皮素受体拮抗剂 (ERAs) 和5型磷酸二酯酶抑制剂。本文主要综述ERAs在肺动脉高压中的生物学基础及临床研究进展。 1 et-1和血管收缩肽 ET是一种21肽, 由原ET基因转录为203氨基酸的前ETs, 随后由furin样转化酶切割成无生物学活性的大ETs。大ETs再被活性ET转化酶 (ECEs) 切割成活性ETs。正常生理状态下, ET-1对心血管血流动力学的稳定、水电解质平衡和呼吸功能有重要作用。ET-1被认为是最强的血管收缩肽之一, 主要由内皮细胞以自分泌或旁分泌形式释放。在低氧、激素、生长因子、细胞因子及物理因素如血流和压力条件下都可以诱导产生。ET-1能促进细胞分裂及血管生成, 它也被认为是促炎因子, 介导纤维化和各种炎症机制, 促进血管平滑肌细胞的增生和成纤维细胞肥大增生。这也是肺动脉高压病理演变中的重要机制。 2 etb受体 ET通过结合ETA和ETB两种不同亚型受体发挥生理作用。两种受体亚型有不同G蛋白偶联结合位点, 激活不同的下游蛋白激酶发挥作用。ETA受体主要表达在血管平滑肌细胞, 与ET-1亲和力最强, 而ETB受体表达在内皮细胞和血管床平滑肌细胞, 血管平滑肌细胞ETA受体和 (或) ETB受体均介导血管收缩。而结合血管内皮细胞上的ETB受体, 产生血管舒张物质如NO、前列腺素I2, 从而扩张血管。另外, 内皮细胞上的ETB受体还可清除约循环中50%的ET-1。从这一点上说, 选择性ETA受体拮抗剂可能比双重受体拮抗剂疗效更好。但鉴于ETB受体分布的特殊性, 在病理状态下, 内皮细胞致血管扩张的ETB受体表达减少, 而位于平滑肌细胞中导致血管收缩的表达增强, 故与理论上选择性阻滞剂在PAH患者中较优相矛盾。 3 eta受体内 野百合碱PAH模型和低氧PAH模型中, 大鼠肺组织和右心房ET-1m RNA水平升高且循环中ET-1水平增加, 提示肺是ET-1产生的主要部位。阻断ETA受体能减轻肺动脉中层增厚, 右心室收缩压和右心室肥大。有趣的是, 阻断ETB受体能见到类似PAH病理改变的阻塞性新生内膜病变。PAH患者循环和肺组织ET-1水平升高, 且升高的水平与右心房压、肺血管阻力增加程度及肺动脉血氧饱和度降低程度, 甚至与PAH患者的死亡率相关。 4 临床应用 4.1 治疗渗透着pah 波生坦是第一个口服靶向治疗PH的首个双重ETA和ETB受体拮抗剂。2001年批准上市。波生坦在我国被批准用于治疗WHO心功能Ⅱ-Ⅳ级的PAH。大量临床试验表明波生坦可以改善血流动力学指标、运动耐量、心功能分级, 且减少PAH患者的临床恶化事件发生率, 延长临床开始恶化的时间。服药初始剂量为62.5mg, 持续4周后增至维持剂量125mg。体重小于40kg的患者, 初始剂量和维持剂量推荐均为62.5mg。 4.1.1 波生坦的生物利用度 波生坦是口服磺胺类双重ET-1受体拮抗剂, 它特异性竞争结合ETA和ETB受体, 对两者的亲和力比约为20∶1。健康成人中终末清除半衰期约5h, 生物利用度约为50%, 几乎不受食物影响, 3~5h后达到峰值血浆浓度, 3~5d后达到稳定状态, 小于3%的药物由肾脏排出。中或重度肝功能异常和 (或) 转氨酶大于3U的PAH患者应避免使用。严重的肾脏损害 (Ccr:15~30m L·min-1) 和轻度肝脏损害 (肝硬化Child-Pugh A级) 不会影响波生坦代谢, 因此无需调整剂量。不同性别、年龄或种族也无需调整剂量。 与西地那非合用可使波生坦的生物利用度增加50%。其他与波生坦作用的药物包括华法林、他汀类、环孢素、格列本脲、酮康唑和激素类避孕药。地高辛、尼莫地平、氯沙坦对该药血浆浓度没有影响。 4.1.2 国外经验研究 BREATHE-1为一项多中心、随机对照研究。波生坦125mg和250mg, 并与安慰剂组 (2∶1) 对比观察16周, 共纳入213例心功能分级为Ⅲ和Ⅳ的特发性或结缔组织疾病 (CTD) 相关性PAH患者, 结果显示两种剂量联合组六分钟步行距离 (6MWD) 延长36m,