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儿童炎症性肠病药物遗传学研究进展2026

儿童炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组病因不明的慢性复发性非特异性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohnsdisease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和未定型IBD（IBDunclassified，IBDU）。根据蒙特利尔分型，起病年龄17岁为儿童IBD。儿童IBD的发病率在全球范围内呈上升趋势［1］，其中我国发病率为0.6/100000［2］。与成人IBD相比，儿童IBD的肠道炎症更广泛，疾病进展更快，常并发营养不良、生长发育迟滞、感染等并发症，常规治疗效果更差，早期手术治疗率及复发率更高［3］。目前尚无治愈儿童IBD的方法，其治疗目标为诱导并维持临床缓解及黏膜愈合，促进生长发育，改善患儿生存质量，将药物不良反应维持在最低水平［4］。目前的治疗方案有营养治疗、药物治疗和手术治疗，其中药物治疗是主要的治疗方法。5-氨基水杨酸制剂（5-aminosalicylates，5-ASA）和免疫抑制剂的应用常出现药物不良反应，包括需停药的严重并发症，而糖皮质激素（glucocorticoids，GC）的应用常出现激素依赖及耐药。生物制剂的应用提高了IBD黏膜愈合率，降低了手术率和并发症，可改变IBD的疾病进程［5］。研究发现抗肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）制剂治疗CD患儿的应答率为28%~63%，临床缓解率为17%~83%；抗TNF-α制剂治疗UC患儿的临床缓解率为17%~44％［6］。即使对抗TNF-α单抗进行药物监测（包括药物浓度和抗药物抗体水平），原发性和继发性失应答的发生率分别为15%~20%和40%~50%［7-8］。此外，有研究提出IBD患儿的全因死亡率为普通人群的3倍［9］。综上所述，儿童IBD不仅治疗反应个体差异大，而且药物不良反应发生率高并可能较严重。儿童IBD治疗的难点在于长期维持治疗反应、减轻药物不良反应以及预防并发症。而药物遗传学研究恰是解决这个问题的关键，在治疗上起帮助指导作用。本文就5-ASA、GC、免疫抑制剂以及生物制剂这四大类常用药物在不同遗传背景下的应用进行综述，以期有助于儿童IBD的精准治疗。

1?5-ASA

ASA主要包括美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶。5-ASA用于轻中度活动儿童UC的诱导及维持缓解治疗，是其诱导缓解的一线治疗方案［4］。约10%的5-ASA使用者会出现药物不良反应，常见的不良反应包括恶心、腹痛、胃胀气、腹泻、头痛和鼻咽炎等，罕见的不良反应包括胰腺炎（1%）和肾毒性（约0.2%）等［10］。虽然5-ASA引起的肾毒性很少见，但发生肾毒性的患者中70%会发生不可逆的肾损伤，10%需永久性肾脏替代治疗［10］。一项全基因组关联研究发现，确定HLA-DRB1*03∶01为5-ASA诱导肾毒性的决定性因素［11］。5-ASA给药后，风险等位基因的携带者肾损伤的风险增加3倍。由于该风险等位基因的高频率以及不良事件的低频率限制了其临床应用，因此目前不建议常规进行检测。此外，另一项研究发现与CD患者相比，UC患者更容易出现美沙拉嗪不耐受，表现为发热及腹泻加重。RGS17基因（rs144384547）变异与美沙拉嗪不耐受高度相关，为5-ASA不耐受的候选基因［12］

2?GC

GC主要用于UC及中、重度活动性CD的诱导缓解治疗［4］。约20%IBD患者对GC耐药，约30%~40%IBD患者对GC依赖［10］。MDR1基因高表达和FKBP5基因c.241+6AG变异与GC治疗有效相关［13-14］。RN6/2基因rs315951和IL-1B-511基因rs16944多态性与GC依赖相关［13］。ABCB1基因c.2685+49TC和NALP1基因r异与GC耐药相关［14-15］。MAPK14基因c.306-7delT缺失和TNF-α基因rs1800629变异与GC依赖及耐药相关［14-15］。NR3C1基因的多态性包括功能突变体Bcll、ER22/23EK和N363S可能与GC疗效相关［15］。然而，部分研究未发现上述基因与GC疗效相关，得出矛盾性结论。因此，上述候选基因仍需更多和更大的临床试验进一步验证。此外，GC受体β高水平表达是GC耐药潜在标志物［13］。PAR2基因的甲基化可能与GC依赖及耐药相关［15］。另外，长链非编码核糖核酸生长抑制特异性基因5的高表达可能提示GC疗效差。小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）的表达，如miR-146a/ｂ、miR-320a和miR-486，也可能与GC疗效相关［15］。

3?免疫抑制剂

治疗儿童IBD的免疫抑制剂主要为硫嘌呤，包括硫唑嘌呤和巯嘌呤。其适用于