中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识(2024).docxVIP

中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识(2024)

一、遗传性癫痫的定义与分类

遗传性癫痫是指由遗传因素（单基因变异、染色体结构异常或多基因遗传易感性）为主要致病因素的癫痫综合征，约占所有癫痫病例的30%-40%。根据遗传机制可分为以下三类：

1.单基因遗传性癫痫：由单个致病基因变异引起，遵循孟德尔遗传规律（常染色体显性/隐性、X连锁显性/隐性、线粒体遗传），如Dravet综合征（SCN1A）、婴儿痉挛症（STXBP1、CDKL5）、结节性硬化症（TSC1/TSC2）等。

2.染色体结构异常相关癫痫：由染色体微缺失、微重复或拷贝数变异（CNV）导致，如15q13.3微缺失综合征、22q11.2微重复综合征等，常伴随智力障碍或多发畸形。

3.多基因/复杂遗传性癫痫：由多个微效基因与环境因素共同作用致病，如儿童失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫等，遗传易感性通过全基因组关联研究（GWAS）逐步明确。

二、临床诊断流程与关键评估要点

（一）临床评估

1.病史采集：需详细记录首次发作年龄、发作形式（全面性强直-阵挛、局灶性运动/感觉性发作、痉挛发作等）、发作频率及诱因；重点询问家族史（三代内癫痫、智力障碍、神经遗传病或早逝病例）；发育里程碑（语言、运动、认知）及共患病（孤独症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍、代谢异常等）。

2.体格检查：关注神经系统体征（肌张力、反射、共济运动）及皮肤特征（如结节性硬化的面部血管纤维瘤、色素脱失斑；神经纤维瘤病的咖啡斑）；头围（小头畸形提示神经发育障碍）；特殊面容（如Angelman综合征的宽嘴、舌外伸）。

（二）辅助检查

1.脑电图（EEG）：为诊断核心工具，需结合发作期与间期EEG特征。例如：婴儿痉挛表现为高度失律；Dravet综合征可见广泛性棘慢波、睡眠期电持续状态（ESES）；伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫（BECT）表现为单侧或双侧中央颞区尖慢波。长程视频EEG（VEEG）有助于捕捉发作期脑电-临床关联。

2.神经影像学：高分辨率头颅MRI（3.0T及以上）为必查项目，重点观察皮质发育畸形（局灶性皮质发育不良、多小脑回）、脑萎缩、灰质异位、结节或钙化（如TSC的室管膜下结节）。CT仅用于急性期出血或钙化筛查，不推荐常规使用。

3.代谢筛查：对早发癫痫（1岁）、发作形式不典型（如周期性呕吐伴发作）或伴代谢异常体征（酸中毒、高氨血症）者，需检测血乳酸、丙酮酸、氨、酰基肉碱谱、尿有机酸；怀疑氨基酸代谢病时检测血氨基酸分析；怀疑溶酶体病时检测溶酶体酶活性（如黏多糖病）。

（三）基因检测规范

1.检测时机：以下情况需优先进行基因检测：①早发性癫痫（6个月起病）；②药物难治性癫痫（≥2种抗癫痫药物[ASMs]单药或联合治疗无效）；③伴神经发育异常（智力低下、孤独症）或多发畸形；④明确家族史（≥2代或≥2例成员患病）；⑤特殊表型（如发作间期严重脑病、周期性发作模式）。

2.检测方法选择：

-先症者初筛推荐癫痫相关基因panel（覆盖200-500个已知致病基因，如SCN1A、KCNQ2、STXBP1等），检测范围需包含编码区及部分非编码区（如启动子、剪接位点）。

-Panel阴性时，升级为全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS），后者可检测CNV及结构变异（如重复、倒位）。

-家系验证：需同步检测父母样本（必要时扩展至同胞），区分新发突变（denovo）与遗传模式（如常染色体隐性需父母为携带者）。

3.结果解读：严格遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异分类标准，将变异分为“致病（Pathogenic）”“可能致病（LikelyPathogenic）”“意义未明（VUS）”“可能良性（LikelyBenign）”“良性（Benign）”。仅“致病”或“可能致病”变异可作为临床决策依据；VUS需结合功能研究（如体外表达实验）或家系共分离分析进一步验证，避免过度解读。

三、精准治疗策略

（一）抗癫痫药物（ASMs）选择

需结合癫痫综合征类型与基因变异特征制定个体化方案：

1.SCN1A相关癫痫（如Dravet综合征）：避免使用钠通道阻滞剂（卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠），因可能加重发作；推荐首选丙戊酸钠、氯巴占，联合使用司替戊醇（需监测肝酶）或芬氟拉明（可减少强直-阵挛发作频率）。

2.KCNQ2/KCNQ3相关癫痫（良性家族性新生儿癫痫）：对钠通道阻滞剂（如左乙拉西坦）反应良好，部分病例可随年龄增长自行缓解。

3.STXBP1相关癫痫（婴儿痉挛或早发性癫痫脑病）：左乙拉西坦、吡仑帕奈（AMPA受体拮抗剂）可能有效；促肾上腺皮质