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临床药理学 Clinical Pharmacology 药物不良反应及药物警戒Adverse Drug Reactions   What is an Adverse Drug Reaction (ADR)? WHO definition：a response to a drug that is noxious and unintended and occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis or therapy of disease, or for modification of physiological function” 正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。 Examples of ADRs Common ADRs 常见 Constipation with opioids 阿片类-便秘 Sedation with antihistamines抗组胺药-镇静 Nausea when starting fluoxetine氟西汀-恶心 Gastrointestinal upset with non steroidal anti-inflammatory drugs非甾体抗炎药-胃肠道损伤 Examples of ADRs Uncommon but well recognised ADRs 不常见但已确定的ADR Achilles tendonitis caused by quinolone antibiotics 喹诺酮类-跟腱炎 Visual field defects with vigabatrin 氨己烯酸-视野缺损 ADR的表现形式 ADR的原因 药物方面的原因 机体方面的原因 给药方法的影响 ADR的原因—药物方面的原因 药理作用（糖皮质激素-肾上腺皮质功能亢进） 药物的杂质（青霉素类药物） 药物的污染（热原反应） 药物的剂量 剂型的影响（肠溶片） 药物的质量问题（质量不同引起ADR，青霉素类药物） ADR的原因—机体方面的原因 种族差别（甲基多巴诱发溶血性贫血） 性别（药物性皮炎） 年龄（老年人，儿童，成人） 个体差异（巴比妥类药物） 病理状态（肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒） 血型（女性口服避孕药引起血栓症A型多于O型） 营养状态（异烟肼引起的神经损伤） ADR的原因—给药方法 误用、滥用药物 用药途径（口服刺激性药物可引起恶心、呕吐） 用药持续时间 长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒 药物相互作用 5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45% 减药或停药 糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。 药物相互作用 细胞色素P450酶系 - CYP3A - CYP1A2 - CYP2C9 - CYP2C19 - CYP2D6 药物相互作用 CYP 3A 钙通道阻滞剂 （地平类） 苯二氮卓类（安定类） HIV蛋白酶抑制剂 他汀类降脂药 环孢霉素 抗组胺类抗过敏药 西沙比利 药物相互作用CYP3A Inhibitors $ Inducers Inhibitors 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 西米替丁 克拉霉素 红霉素 药物相互作用 特非那定：H1拮抗剂，用于季节性和非季节性过敏性鼻炎、荨麻疹及枯草热 特非那定由CYP3A代谢，酮康唑是CYP3A的抑制剂 合用时，特非那定代谢减少，积蓄中毒，高浓度的特非那定导致阻断心脏钾通道，导致尖端扭转性室性心动过速 ——撤出市场 ADR不可预测 诱发因素多样 非药品因素：年龄、性别、遗传、感应性、疾病 药品因素：药品毒副作用、药品相互作用、赋形剂 所有药物是否都能引起ADR？ 是 个体差异，导致轻重不同，种类不同 警惕ADR ADR难以预测 新药上市前临床试验样本量有限（500-3000人），病种单一，排除特殊人群 有些问题必须在大面积使用后方能发现 发生率在1/5000-1/10000的ADR通常无法观察到 新药上市 上市前试验： 动物疗效和毒性试验、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验 审评 上市后监测：Ⅳ 临床试验、流行病学研究、处方事件监测…… 苯丙醇胺（PPA）——PPA有增加出血性中风危险的新的副作用。这一结论是由美国专家历时5年的研究后得出的。 2003年，龙胆泻