晶型药物的吸收与生物利用度研究概况.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象 化学反应性，表观溶解度，溶出度，光学和机械性质，蒸汽压，和密度。对药物 多晶型进行研究，从生产管理的角度看，就是要保证药物在制备、贮存中晶型的 稳定性，批次产品间晶型的一致性；在临床应用上，就是要寻求具有更好的药代 动力学特征，疗效更好、毒性更小的药物晶型【2i。 2．药物多晶型的生物利用度差异 随着对化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发研究中的比例不断的增 加，如何解决其吸收问题是关乎能否成药的重大问题。对于一个难溶性化合物， 在肠道吸收功能良好的情况下，其自身的溶解问题成为了制约其吸收的限速过程。 多数难溶药物在体内的生物利用度与晶型有关，因此选择具有更好生物利用度的 晶型成为了解决固体口服制剂吸收问题的重要手段。 药物的代谢包括吸收、分布、代谢转化、排出这4个过程。晶型药物显著影 响药物的吸收，从而影响药物的代谢动力学过程，引起药物疗效的差异。引起药 物多晶型之间的生物利用度差异的原因主要是：溶出速率?吉布斯自由能、稳定 性、难溶药物不同晶型与胃肠道之间的相互作用上。 2．1晶型稳定性 药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。虽然在一定的温度和压力下， 只有一种晶型在热力学上是稳定的，其熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶 出速率和溶解度最小，因此生物利用度差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和 不稳型之间。但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多通过结 晶制备的药物都存在多晶现象。以利福平为例，1976年以前的国产利福平都是无 定形，稳定性差。1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显著提甜3】。 2．2晶型的自由能差异 多晶型固体药物表面自由能不同常导致药物的溶解度和溶出速率不同。亚稳 态晶型与稳态晶型的非极性表面自由能基本相同，但其极性表面自由能大于稳态 晶型，因为总的单位表面自由能较大，更易被水润湿。在固体制剂崩解后形成的混 悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物， 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 因此亚稳态的晶体粒子更易分散，从而提高了溶出度。以无味氯霉素(氯霉素棕榈 酸酯1为例，无味氯霉素水溶性极差，在体内受胃肠道的酯酶水解，释出氯霉素而 发挥疗效。无味氯霉素共有A、B、C3种晶型及无定形。其中B型为亚稳型，具 有较高自由能，水中溶出速度比稳定的A型快得多，且易为酯酶水解而吸收，血 中浓度几乎为A型的7倍。C型也为亚稳型，易变为A型，溶出速度介于A、B 之间，血浓度不高，与A型同称为“非活性型【4】。我国在1975年以前生产的无 味氯霉素原料、片剂和胶囊都为无效的A型，后来经过进一步研究，才改进生产 工艺，生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度， 从而提高了药品质量，确保了l临床疗效【5lo 2．3不同晶型的溶解度和溶出速率 在每种晶型的特有热力学常数中，溶解度对药物来说更显重要。一般地说，溶 解度取决于固相中占支配地位的吸引力和排斥力，并与颗粒的自由能有关。同一 物质不同晶型之间的溶解度差异有大有小。药物的晶型差异还可以改变制剂的崩 解和溶解，导致制剂在体内的溶出速率不同，影响制剂的ADME过程，引起疗效 差异【6】。阿莫西林有四种分别含三分子、二分子、一分子和无水的晶型，体外溶出 实验结果表明，4种晶型最大累积溶出率分别为三水物95．5％、一水物83．5％、无 水物67．6％和二水物15．8％。体内实验测得的尿药数据显示，四种晶型药物的排泄 速率与体外溶出速率快慢顺序一致。晶型对药物溶出速率的影响并非绝对，中性 的嘌呤衍生物MKS492三种晶型在20分钟内就溶出，晶型差异对它们的溶出速率 影响不大。晶型差异对药物溶出速率有影响的一个主要前提是药物的溶出速率较 慢【7l。 2．4不同晶型与胃肠道之间的相互作用 难溶药物在胃肠道内溶解缓慢，可能吸附在胃肠道表面。固态微晶中不同晶 型的分子处于不同的晶格，分子排列形式不同，有可能和胃肠道上皮或肠绒毛之 间产生不同的作用，影响药物的吸收。 不同药物晶型在吸收差异(如血药浓度、吸收速率的不同)的基础上，药物 的组织分布亦有所改变，进而表现为药效作用和毒副作用的改变。晶型对生物利 用度的影响是相对的而不是绝对的，研究发现，当药