8药物代谢2.ppt

二、还原反应（reduction） 1.羰基的还原 2.羟基的还原 3.硝基的还原 4.偶氮化合物的还原 还原机制： FADH2（还原型黄素腺嘌呤二核苷酸）； 细胞色素P450. 1.羰基的还原 羟乙基环己脲 醋酸环己脲 2.羟基的还原 Cl3C—CH(OH)2 Cl3C—CH2OH 水合氯醛 三氯乙醇 3.硝基的还原 氯霉素 R－NO2 R－NO R.NＨ2 R-NＨ-OH 氨基衍生物 4.偶氮化合物的还原 磺胺（对氨基苯磺酰胺） 百浪多息 三、水解反应(hydrolysis) 1.酯的水解2.酰胺的水解 阿司匹林 + 水杨酸 酯的水解 酰胺的水解 扑热息痛（对乙酰氨基酚） 非那西丁 结合反应（ Ⅱ相反应） 原型药物或经第一相反应后产生的代谢物含有极性功能基团（如羟基、氨基、硝基和羧基等），和体内内源物质发生偶联或结合成各种结合物。 结合反应一般被认为是药物在体内的灭活过程，故又称“解毒反应”，生成的结合物通常没有活性，极性较大，易于机体排出。 近年来发现一些结合反应会产生有肝毒性的活性代谢物。如，异烟肼的乙酰化结合反应，生成乙酰肼。 结合反应 葡萄糖醛酸结合反应 硫酸结合 氨基酸结合 谷胱甘肽或巯基尿酸结合 乙酰化结合 甲基化结合 1.葡萄糖醛酸结合反应 pKa=3.2 半缩醛环状 无活性 易溶于水 Glucuronic Acid 与含有-OH, -COOH,-NH,- SH基团的化合物结合 葡萄糖醛酸（GA），尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） 分为醚型、酯型和N型的结合 醚型葡萄糖醛酸结合物 氯霉素葡萄糖醛酸结合物 吗啡葡萄糖醛酸结合物 药物结构中羟基和GA结合。 GA GA 酯型葡萄糖醛酸结合物 吲哚美辛葡萄糖醛酸结合物 GA N-和S-葡萄糖醛酸结合物稳定性差，这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合。 丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷 磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 GA GA 形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄； 当结合物分子量大于300时，主要经胆汁排泄；在肠内易被水解，经肠壁重新吸收，形成肠肝循环。 当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，会导致药物积蓄而产生毒副反应。 2.硫酸结合 硫酸结合的反应机制类似于GA，先由ATP和硫酸根离子在Mg2+和酶的参与下，反应生成硫酸的活性供体腺苷-5磷酸硫酸酯（APS）或磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS），然后在有合适的转移酶（磺基转移酶）存在时，硫酸基就能和药物结构中的功能基团结合生成硫酸结合物。 硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。与羟基结合的物质称为硫酸酯，与氨基结合的物质称为氨基磺酸酯。 羟基结合（对乙酰氨基酚） 氨基结合（苯胺） 硫酸酯 氨基磺酸酯 3.氨基酸结合 含有羧基的化合物与氨基结合的反应。 但有些羧基化合物也常不结合以原型排泄。 若药物或代谢物量过多易产生饱和现象。 水杨酸与甘氨酸的结合反应 辅酶A和ATP 氨基酸结合的基础物质与动物种类 氨基酸 动物种类 基质的羧酸 甘氨酸 谷氨酰胺 牛磺酸 鸟氨酸 谷氨酸 天冬氨酸 丙氨酸 组胺 哺乳类 除灵长类的哺乳类 灵长类 哺乳类、鸽子 鸟 大蝙蝠 大鼠 小鼠、大鼠 非洲蝙蝠 芳香族酸，多环酸，芳香醋酸 芳香醋酸 芳香醋酸 芳香醋酸 芳香族酸，芳香醋酸 安息香酸 a,P-DDA P,P′-DDA 安息香酸 4.醋酸结合（乙酰化结合） 乙酰化磺胺嘧啶 药物中氨基乙酰化反应最多，其中芳胺基更易乙酰化，脂肪族氨基、肼基、磺酰胺基也能被乙酰化。乙酰化反应是由CoA通过它的游离巯基与活性型的羧酸反应生成乙酰CoA衍生物，然后把乙酰基转移到合适的受体上。 磺胺噻唑 磺胺类药物N4-乙酰化后的衍生物溶解度降低，易在肾析出结晶，引起肾结石。 乙酰化磺胺噻唑 5.甲基化结合 一般甲基化后生成物极性变小，药物的排泄困难。甲基化分为N-甲基化、O-甲基化和S-甲基化。 * * 葡萄糖醛酸具有可解离的羧基 含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚胺（肾上腺素）和甲状腺素的重要代谢途径。 三肽，在哺乳动物的组织中广泛存在。