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生殖内分泌对癫痫影响 　　摘要：临床研究发现：①癫痫对生殖内分泌有影响。②抗癫痫药物对生殖内分泌系统也有影响。③生殖内分泌系统紊乱可导致癫痫的发作。如果在生殖内分泌对癫痫的影响有所突破将会减轻药物对癫痫患者的影响故本人将从雌激素、孕激素及其代谢产物、雄激素对癫痫的影响做如下综述。 　　关键词：癫痫；生殖内分泌 　　1 激素对脑部的功能具有重要的影响 　　激素还可以通过改变神经元的兴奋性而改变癫痫发作的阈值。激素通过作用不同的靶点，对不同脑区产生不同的影响。大多数类固醇激素的作用位点包括下丘脑和边缘皮质，并通过这些部位进一步影响个体行为和内分泌功能。有大量的研究证实激素与癫痫密切相关，癫痫发作在生命不同阶段可有不同的形式，也可能与激素水平发生改变相关：①女性癫痫患者可由于月经初潮、经期、妊娠、避孕药及绝经而产生癫痫发作的改变[1]，根据统计大约有70%的女性癫痫患者患有经期性癫痫。Herzog等认为月经周期中癫痫发作呈周期性加剧，发作频率比基础频率增加2倍以上；②失神发作在青春期有可能加重，如复发或转变成全身强直阵挛发作；③一些癫痫尤其是良性儿童中央一颞区棘波灶性癫病在男性青春期往往减轻，而青春期肌阵挛和光敏性癫病则可能在此时期出现[2]；④泌乳素水平提高是癫痫样事件后诊断是否是癫痫发作的方法；⑤促肾上腺皮质激素可用于治疗婴儿痉挛。 　　2 对癫痫起主要作用的激素有 　　2.1雄激素 雄激素具有抗癫痫作用，它有两个主要的生物学活性代谢产物：雌二醇和3α-雄烷二醇（3α-DIOL）。他们对神经有相反的兴奋的作用。通过芳香化酶及细胞色素P450酶的作用它可转化为雌二醇。同时在前列腺、肝脏、皮肤和大脑颗粒细胞合成3α-DIOL。3α-DIOL和AP结构相似，具有类似的还原代谢途径，可以调节GABAA受体活性。3α-DIOL对戊四氮或苦味毒诱导的癫痫发作具有剂量依赖性抑制作用。男性内源性睾酮代谢产物雄甾酮和5β-雄酮，也具有抗惊厥功能。在一些动物实验中表明睾酮可提高动物的发作阈值。并且在内分泌异常伴有性功能障碍的男性患者中，脑电图（EEG）的异常十分常见。 　　2.2雌激素 雌激素具有致癫痫作用如：一些学者观察到E2水平在一些男性癫痫患者中明显升高。雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇，其中以雌二醇为主。雌二醇又分为17α-雌二醇和17β-雌二醇。17α-雌二醇在大脑内合成，在中枢神经系统具有更重要的生物学活性[3]。雌激素致癫痫的基因效应是雌激素被动进入细胞内，结合并激活雌激素受体，结合后受体复合物形成转录因子，与基因上激素受体元件结合从而调节基因转录和蛋白质合成而影响多种神经递质和神经调质的释放、活性以及其突触后抑制作用来发挥作用，作用缓慢，称之为基因效应[4]；其中主要包括调节编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的mRNA，使GAD合成减少和GA-BA（A）受体亚基合成率降低，从而引起GABA水平降低和GABA（A）受体亚基的数目减少，最终导致脑内GABA能的抑制作用降低，抑制性突出后电位幅度减小，致使脑内神经元的兴奋性增加而诱发癫痫[5]。此外有学者发现，雌激素还可通过调控相关基因的表达来改变神经元的可塑性，Murphy通过实验证实：雌激素可增加海马区神经元的树突棘密度，从而升高其兴奋性[6]。雌激素通过细胞膜受体介导的快速作用，称为膜效应。膜效应主要通过GABA（A）受体和N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体介导，雌激素通过占据GA-BA（A）受体上的类固醇识别位点，引起C1-介导发生变化，从而降低了GABA（A）受体介导的抑制性功能；同时雌激素还可以作为一个受体激动剂，作用于NMDA受体来介导海马CA1区神经元的兴奋性。Scharfman等研究雌激素/脑源性神经营养因子（BDNF）神经肽Y（NPY）三分子级联在海马功能与激素调节中的重要作用时指出：雌激素可能诱导BDNF表达，进而诱导海马神经元内NPY的合成，反过来雌激素对海马的结构和电生理影响又要由BDNF所介导，一旦三分子级联遭到破坏，就会诱导癫痫等和海马相关的神经学疾病发生[7]。 　　也有学者进行雌激素神经保护机制的研究：鉴于大量的雌激素在海马区被合成，Zhou等把研究焦点集中于（芳香酶）雌激素合成的限速酶，目的是为了检测癫痫发作时局部合成的雌激素的作用。他们通过GABA拮抗剂阻断所培养的海马神经元内的GABA（A）受体，来模拟癫痫活动状态，计数培养切片中树突棘的数量并衡量其中的雌激素释放水平发现：树突棘的数量严重减少且合成的雌激素水平也大大减低。然而联合运用雌激素和GABA拮抗剂时，可使减少的树突棘数量得以恢复，但是单独运用雌激素对于树突棘的数量和GAD表达及GABA合成均无任何影响。在癫痫模型中运用雌激素拯救所减少的树突棘数量和通过海马源性雌激素操控GABA的